摘要
尽管发烧是新冠感染的主要表现症状之一，但作为一种进化的防御机制，发烧并没有受到公众的足够重视。发烧是指体温的调节性升高，它是对感染的已进化的全身反应(称为急性期反应)的一部分。发烧的热量可以增强免疫细胞的功能，直接对病原体和感染细胞施加应激，并与其他应激因素结合形成一种非特异性免疫防御。在人体试验中发现发烧与存活率提高有关，在新冠之前发表的随机试验也不支持对感染患者的降温治疗。像那些看似繁重和过度的公共卫生措施一样，发烧也涉及到代价高昂的权衡，但可以防止感染失控。对新的新冠病毒感染，应采取谨慎原则：除非证据表明否则，我们建议应该允许发烧自然发作。
通俗摘要：对于新冠，许多公共卫生机构建议使用对乙酰氨基酚或布洛芬等药物治疗发烧。尽管这是一种常见的做法，但在实验动物或感染患者中，降低体温并没有改善存活率。因为发烧以及其他疾病症状是进化而来的抵御感染的防线，所以抑制发烧可能是有害的。发烧的作用是对病原体和感染细胞造成的损伤大于对身体健康细胞的损伤。在新冠大流行期间，允许发烧发生的好处可能大于其危害，不仅对个人，也对公众大有裨益。
关键词：发烧，退热药，对乙酰氨基酚，宿主防御，新冠，疾病行为
引言
尽管发烧在我们的生活中反复出现，但它的效用通常被忽略。这反映在关于由新冠病毒引起的新冠的最近观察中。一些作者已经提出并讨论了某些可以上调ACE2受体的药物(如ACE抑制剂和非甾体抗炎药物[NSAIDs])可能会使感染恶化的担忧。而对退烧药本身在新冠等急性传染病环境下也存在风险的可能性，关注较少。发烧是新冠最常见的表现症状之一，约80%的病例中会出现。主要卫生组织对新冠期间的发烧治疗发布了不一致甚至相互矛盾的指导意见。指南建议为降温而服用退烧药、建议服用退烧药，例如对乙酰氨基酚，以“改善身体感觉”而没有提到发烧，也有指南提供让人放心的说法，即退烧药，例如NSAIDS，无害的，还有指南建议服用退烧药治疗发烧和其他症状，但不仅仅是为了降低体温。在这种背景下，有大量关于发烧及相关症状作为抵御感染的防线的文献，以及之前的研究人员警告说，不应在感染期间例行使用退烧药。现在我们发现，这种担忧必须重新审视新冠，这是一种目前我们没有治疗方法或疫苗的常常致命的疾病。
在这篇综述中，我们概述了发烧在感染过程中的作用，并考虑发烧对宿主和病原体是否有益、有害或中性。我们审查了支持和反对干预措施的证据，这些措施可以降低或升高感染患者的体温。此外，我们讨论了群体层面对发烧的方法可能如何影响公共卫生。在三个文本框中，我们从进化医学的角度提供了更详细的背景。
发烧和疾病症状
发烧是对感染的已知全身反应的一部分，称为急性期反应。发烧本身是由于下丘脑温度调节器向上重置而导致的受控体温升高。这将发烧与中暑等体温过高区分开来，后者涉及到正常温度设定点时体内过热。在某些非常严重的感染中，更罕见地，可能会出现一种受控的体温下降，称为冷烧，与非调节性低温症不同。发烧在早期阶段会被感知为令人震惊和不舒服，因为个体会感到寒冷，可能会发抖。当它消退时，发烧也会引起不适，因为个体会感到异常温暖，可能会出汗。作为急性期反应的一部分，发烧几乎总是伴随着令人不适的疾病症状和行为，特别是乏力、抑郁和疼痛。尽管发烧和疾病症状/行为由大脑不同区域调节，但两者均被退烧药(例如NSAIDs和对乙酰氨基酚)抑制。NSAIDs，特别是布洛芬，被认为比对乙酰氨基酚具有更强的抗炎特性，并且可能增加促进感染的风险。
急性期反应
除了对感染的局部炎症反应外，对感染的全身防御反应被称为急性期反应。除发烧外，其他组成部分还包括白细胞的动员;产生各种保护性蛋白质(急性期蛋白);血中铁、锌和锰的水平降低;红细胞生成的减少(超出简单的铁缺乏);食欲减退(厌食);肌肉蛋白和脂肪的分解(消瘦或超代谢);我们与感染相关联的那些令人不适的，耗尽动力的疾病症状和行为，包括乏力、抑郁和疼痛。急性期反应是由感染个体自己的促炎细胞因子和其他介质通过特定的细胞受体诱导和调节的。因为这些反应是由宿主发起的，而不是由病原体发起的，并且因为它们在进化上是保守的——出现在所有脊椎动物和许多无脊椎动物中——所以急性期反应被认为是对感染的一种适应性非特异性反应。
虽然急性期反应的某些组成部分被广泛接受为是有益的，但其他急性期反应(乏力、厌食和消瘦)似乎更有害还是有益，其功能一直在争论。急性期反应的每一个组成部分要么涉及到自我伤害，要么涉及有限资源的消耗。这包括制造急性期蛋白和支持代谢率的增加。事实上，在人体中，比正常温度高2°C的发烧状况会消耗约20%更多的能量。
对急性期反应这些要素的最广泛引用的解释是由哈特提出并由施特劳布等人扩展的。这一假说的核心在于需要节约资源并将能量资源重新分配以支持有效的免疫防御。通过限制不太必要的活动和不觅食来节省资源。另一种假说是，复制的病原体可能特别容易受到急性期反应的许多有害组成部分的影响，因此所涉及的伤害更多地针对病原体而不是宿主。从这个角度来看，食欲下降是一种营养策略，它不成比例地剥夺病原体的能量和微量营养素。最近提出的另一种假说将疾病行为视为一种进化的防御，主要使亲属受益。在这种被称为“包容性行为免疫系统”的观点中，社会退缩和自我隔离可以防止感染传播给与感染个体共享基因的亲属。
为什么要服用退烧药
有些人服用退烧药是为了治疗头痛、不适和肌肉酸痛等疾病症状。其他人服用退烧药是因为担心高温本身有害。患者可能误解发烧的来源，认为它是由感染直接引起的，而不是身体对感染的反应。某些患者和医务人员认为发烧是危险的，并服用或开立退烧药使体温恢复正常。对发烧的过度恐惧被称为发烧恐惧症。父母特别容易焦虑孩子的高温会引起惊厥。发热性惊厥是主要发生在6岁以下儿童的可怕事件。幸运的是，大多数常见的发热性惊厥是无害的，不会留下神经系统后遗症。此外，没有证据表明服用退烧药会预防发热性惊厥的发生。
由于非处方和处方NSAIDs和对乙酰氨基酚的普遍性，这些药物可能被认为是良性的。在大多数自限性感染的情况下，如普通感冒，阻断发烧和疾病症状是无关紧要的。但对于可能致命的感染，如新冠，干扰进化的防御可能更有问题。
发烧的益处和代价
从历史上看，发烧曾以一些突显其潜在益处和代价的方式进行过治疗应用。在抗生素出现之前，通过感染患者疟原虫以诱发发烧而成功治疗了神经梅毒。类似地，有报告称某些癌症病例通过感染活菌或死菌引起发烧而成功治愈，这种疗法曾被称为科利毒素。这些疗法都存在风险，像许多干预措施一样，它们可能是危险的。像发烧这样的宿主进化防御也涉及到代价和风险，但这些风险必须考虑具体情况。
有些反直觉的是，发烧的危害可能是其作为防御策略成功的关键。类似于针对快速复制的癌细胞的化疗风险，身体诱发对自身和病原体的伤害，赌自己能比病原体(或包含病原体的细胞)更能承受这些代价。这种赌博被称为“免疫地雷战”，在人类和其他动物的进化过程中通常是成功的，这可以从动物界中大部分物种中发烧和急性期反应的普遍性得以支持。这种观点意味着减轻发烧和疾病症状的治疗可能会以牺牲长期进化的防御为代价，并可能在感染期间恶化结局。
与发烧相关的良好结局——观察性研究
基于发烧方面的以前的理论和基础科学研究，最近在人体的观察试验研究了使用退烧药和发烧对疾病结局的影响。使用对乙酰氨基酚抑制发烧与延迟恢复有关，包括水痘和疟疾。使用NSAIDs也与并发症有关，包括脓胸和下呼吸道感染儿童和成人的延长住院时间，在综述中有报道。发烧的潜在有益效应也在观察试验中有报道。在一项考察线粒体遗传变异对脓毒症患者影响的前瞻性试验中，线粒体单倍型H与更高的发热温度相关，并与存活率提高相关;总的来说，在头24小时内核心温度最高的患者存活率最高。在两项涉及2000多名患者的瑞典和丹麦脓毒症和严重感染研究中，发烧与较低的死亡率相关，体温最高的患者存活率最高。Young等人的研究表明，在新西兰和澳大利亚269，078例ICU感染患者的队列中，更低的体温与更高的死亡率相关，在英国366，973例患者的队列中也得到了相同的结果。在最近对新冠肺炎患者的一项观察研究中，发高烧(≥39°C)与更高的存活率相关，尽管另一项涉及新冠的研究显示发烧与病情更严重的病例呈正相关。
抑制发烧不改善结局——人体干预研究
随机对照试验的证据表明，干预以降低发烧并未改善患者的存活率。在HEAT试验中，Young等人将危重病患者随机分为对乙酰氨基酚抑制发烧组与不接受对乙酰氨基酚但发高烧的组。在对乙酰氨基酚组没有看到存活率的改善，但也没有看到明显的危害。在ICU患者的随机对照试验中，布洛芬也没有改善存活率。一些人体试验表明，将危重病患者的感染体温降低到正常以下是有害的。2013年，一项使用冷盐水输液诱导低温的随机但未盲法试验因中期评价显示静脉冷却组死亡率增加而被提前终止。最近一项试验研究了使用外部循环冷水机械冷却脓毒症休克患者。该试验将患者随机分为使用机械冷却诱导低温组和接受常规护理组，后者包括一些药物，如对乙酰氨基酚。该试验也在招募560名计划患者中的436名后被提前终止;中期分析指向机械冷却组死亡率更高。一项比较积极退烧治疗与常规护理的随机对照试验的元分析并未发现积极降温可以改善存活率。即使是病情严重的患者，包括心脏病患者和生理储备有限的患者，积极努力降低体温也无益。总的来说，这些研究表明，使用静脉或机械冷却降低体温和抑制发烧的干预并不能改善感染患者的存活结局。相反，使用静脉或机械冷却降低体温的随机试验证实了有害的信号。这些结果与观察试验中看到的更高死亡率一致，表明干扰生理体温设定点可能产生意想不到的后果。
抗焦虑药对抗感染或疫苗免疫应答的影响
已观察到，与疫苗接种一起给予的抗焦虑药可以减少疫苗接种后的肌肉酸痛和发烧。已经提出了这样的担忧，即抗焦虑药可能同时减弱疫苗接种后抗体的产生，并可能在感染期间产生类似的有害影响。在一项涉及志愿者的鼻病毒感染的小型研究中，阿司匹林和对乙酰氨基酚都抑制了抗体反应。几项大型疫苗试验报告了当接种疫苗时使用抗焦虑药时，抗体水平的统计学显著降低。与此相反，还有几项研究报告抗焦虑药对抗体产生无影响。当它发生时，抑制抗体反应的机制涉及到环氧合酶-2，其被抗体产生的B细胞上调并被NSAIDs和对乙酰氨基酚抑制。NSAIDs和对乙酰氨基酚潜在降低保护性抗体的作用将对新冠感染和这种疾病的任何未来疫苗继续造成关注。
公共卫生考量
我们认为有三个与抑制发烧和疾病症状相关的重要公共卫生考量。首先，发烧被用于监测和限制流行病在人群中的传播(例如建筑物入口处的筛查)，也用于监测患者恢复状态。通过掩饰高温，退烧药降低了这些公共卫生措施的有效性。其次，如果人在服用退烧药后感觉不舒服，同时仍在排出病毒，那么他们将成为传播感染的威胁。在讨论新冠的无症状传播可能性时，韩绍鹏和杨振海注意到德国表觉无症状病例的病毒的已发布的传播报告。事实上，该初始病例服用了退烧药治疗发烧，这突显了这些药物可能使疾病更难以检测的潜力。第三，也是最重要的是，由于削弱宿主防御的缘故，个体的发病率和死亡率方面存在真正的担忧，这些防御的保护作用仍未得到充分了解。发烧的保护价值可能很轻微但对个体患者至关重要。在数百万人患病的大流行病中，即使是一个比较适中的保护效果也可能影响大量患者。
早期防御以“使曲线平坦”——感染个体内
与影响人群的流行病类似，个体内的感染早期会出现病原体和/或病原体感染细胞的指数级生长。正如我们最近所了解的，在大流行中引入控制措施的时间性非常重要。早期干预对指数增长和结局有不成比例的影响。个体免疫防御的早期启动同样重要。在病原体生长曲线的早期阶段，控制措施的益处可能对观察者还不明显，并且代价似乎过高。正如发生流行病时的问题一样：个体的免疫防御面临的问题是：“存在多大威胁以及应对措施应该多强力和代价多高?”尽管反应过度也是有代价的，但免疫应答不足或缺乏对感染的控制可能对个体的代价要高得多。
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