针对通路非特异性化合物的药物再利用组合方法。 (a)药物再利用的组合方法概述。 (b)NeMoCAD基因网络分析工具是一种药物再利用算法，它使用贝叶斯统计网络分析与公开可用数据集(例如LINCS，KEGG，CTD，TRRUST)的参考转录标志，以定义调节网络架构。该算法在实验或出版的转录数据集中识别两个生物状态(例如健康与疾病)之间的转录组广泛差异的表达特征，并定义目标规范化标志，即需要反转其表达以将一个状态恢复到另一个状态的基因子集。 NeMoCAD的输出包括基于它们逆转感兴趣的差异表达特征的能力，对LINCS数据库中众多化学化合物和批准药物的相关性和因果预测。 (c)患者选择和电子健康记录分析。 (图a和b由BioRender.com创建)。

由于新冠早期流行期间努力识别能够帮助治疗新冠的现有药物的日益频繁的新闻报道，我们都最近获得了药物再利用的速成课程。哈佛大学Wyss研究所的一组科学家在2020年春季加入了这场斗争，应用了新颖的计算药物再利用方法来应对新冠挑战。

这项早期工作导致了一个令人惊讶的预测，即某些但不是所有类型的他汀类药物(广泛用于降低胆固醇)可能保护新冠患者免受新冠病毒感染。在其他科学家研究新冠时发表的一系列临床研究中，有些研究发现他汀类药物似乎可以减少新冠患者的死亡率，而其他研究则没有发现任何效果，但这些研究没有区分不同类型的他汀类药物。

现在，Wyss团队与斯坦福大学和加州大学旧金山分校的合作者一起证实，只有其中的一部分，包括辛伐他汀(Zocor)和阿托伐他汀(Lipitor)，可以降低新冠患者的死亡风险。该团队还证明，辛伐他汀能够有效抑制病毒并减少炎症细胞因子的产生，而其他他汀类药物则没有这种效果。

Wyss研究所的博士后研究员Megan Sperry博士是本文的共同第一作者之一。她表示：“这项工作有助于阐明生物医学界并不完全了解非常常见的药物的作用机制。有很多工作可以研究药物的多种功能，以发现现有药物的新用途。”这项研究发表在PLOS计算生物学杂志上。

在他汀类药物研究领域，长期以来就已经认识到，尽管所有他汀类药物都通过靶向称为HMGCR的酶降低胆固醇，但不同的药物似乎对患者产生不同的效果。但是，直到新冠出现之前，揭开这些效果的动力都不足。

作为遏制疫情的努力的一部分，美国国防高级研究计划局(DARPA)在2020年春季向Wyss研究所授予了1600万美元，以识别和测试可用于预防或治疗新冠的FDA批准药物。他汀类药物是Wyss团队使用他们开发的计算工具NeMoCAD评估的化合物之一。

NeMoCAD使用基于网络分析的算法预测能够将病变基因网络恢复到健康基因网络的药物；在这种情况下，是新冠患者组织样本中发现的基因网络与健康患者样本中的基因网络。任何NeMoCAD预测能够将疾病基因网络转化为健康基因网络的药物都将使用细胞培养，人类器官芯片和动物模型进一步进行测试。

研究人员使用NeMoCAD分析了2436种药物，并注意到其中一组他汀类药物是预测能够将新冠状态恢复到健康状态的药物之一，包括辛伐他汀，阿托伐他汀，普伐他汀(Pravachol)，洛伐他汀(Altoprev)和氟伐他汀(Lescol)。但是，研究人员发现这些药物中只有辛伐他汀和阿托伐他汀确实降低了新冠患者的死亡率。

研究人员还在细胞培养中证实，辛伐他汀和阿托伐他汀能够有效抑制新冠病毒的增殖，并减少感染细胞中的病毒负载。这种抗病毒效果与其他他汀类药物的效果不同。

研究人员还发现，只有辛伐他汀能够明显减少新冠患者体内炎症细胞因子的产生，这是导致新冠患者死亡的主要原因之一。

这项研究的结果表明，他汀类药物可以作为新冠治疗的一种替代方法，但需要了解不同药物的作用机制，并选择具有适当作用机制的药物进行治疗。这项研究还表明，计算药物再利用方法可以帮助发现现有药物的新用途，从而提高治疗效果，缩短开发时间和降低成本。

本文译自 medicalxpress，由 BALI 编辑发布。

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