用不寻常的氨基酸制造蛋白质的有效方法为新药和催化剂打开了大门

来源：https://www.science.org/content/article/bacteria-stitch-exotic-building-blocks-novel-proteins

生物学专业的学生被教导，DNA编码20个氨基酸，这些氨基酸是生命中所有蛋白质的组成部分。研究人员很想从数百种生命不使用的外来氨基酸中构建蛋白质。但是，细胞的蛋白质构建机制对标准氨基酸的偏好阻碍了他们使用完整调色板的探索。现在，研究人员报告说，他们已经开发出一种有效的方法来诱导细菌在蛋白质中添加结构不寻常的氨基酸。到目前为止，他们只用了四个奇特的构建块就取得了成功，但他们的方法可能会使药物在体内持续时间更长，并为工业提供更好的催化剂。

“将这些新类别的氨基酸转化为蛋白质是一项巨大的成就，”加州大学欧文分校的化学家刘畅说，他没有参与本周发表在《自然》杂志上的这项研究。

生物容易使用的20种常见氨基酸(加上两种罕见氨基酸)都被称为α氨基酸，这是指它们的常见化学结构。制造蛋白质最便宜的方法是设计活细胞来生产蛋白质，研究人员对他们的蛋白质制造机器进行了修补，将数十种非标准但仍然密切相关的α氨基酸掺入蛋白质中。但存在数百种甚至更奇异的氨基酸，包括在分子主链上有独特曲折的β和γ变体。到目前为止，合成化学家只将这些添加到试管中的蛋白质中。

让细胞制造任何类型的蛋白质需要两个关键步骤：将氨基酸运送到细胞的蛋白质组装器核糖体，并诱使核糖体将它们缝合到生长中的蛋白质上。传递氨基酸是被称为转运RNA(tRNA)的短RNA片段的工作。每个tRNA都有一个三个字母的遗传序列，编码特定的氨基酸。被称为氨酰基tRNA合成酶(aaRS)的酶将适当的氨基酸连接到每个tRNA上。然后，负载的tRNA进入核糖体，在那里它们与所谓信使核糖核酸(信使核糖核酸)的长链上的相应序列结合，信使核糖核酸包含将被翻译成蛋白质的基因的全长拷贝。核糖体沿着信使核糖核酸链向下移动，提取出每一个氨基酸，并将它们连接在一个不断增长的链中。

苏黎世大学的化学家Alexandria Deliz Liang将蛋白质制造比作组装火车：首先你必须装载火车车厢，然后你需要将这些车厢连接在一起。为了生产新的蛋白质，研究人员必须克服同时进行装载和连接这两个步骤的挑战。英国医学研究委员会分子生物学实验室(LMB)的化学家Jason Chin补充道：“如果其中任何一个不起作用，系统就会失败。”。

Chin和他的LMB同事现在已经找到了更好的方法来迈出第一步。通过突变aaRS酶的基因，他们创造了数百万种可能与外来氨基酸结合的替代版本。他们还用能够装载氨基酸的改变酶的信使核糖核酸序列标记了每种tRNA，并追踪了数百万种tRNA中的哪些。然后，他们将这些酶的基因插入大肠杆菌中，观察它们的核糖体是否能成功地将这些外来氨基酸结合到蛋白质中。

这种方法奏效了。Chin和他的同事发现了八种成功装载外来氨基酸的酶，大肠杆菌的天然核糖体能够将四种结合到生长中的蛋白质链中：三种β氨基酸和一种同样外来的α-α氨基酸。“我们打破了僵局，”Chin说，大大加快了寻找新的酶负载物的进程。

威斯康星大学麦迪逊分校的化学家Samuel Gellman说，尽管这只是原理的证明，但这一成就很可能会对未来产生重大影响。盖尔曼说，首先，这种方法应该有助于公司设计对体内酶具有耐药性的蛋白质类药物，这些酶很容易降解基于α-氨基酸的蛋白质，从而减少重复剂量的需要。由于外来氨基酸的形状与标准版本不同，这种方法还可以改进从药品到燃料等各种产品的工业催化剂。

Chin的加速过程仍然依赖于核糖体偶尔接受不寻常氨基酸的意愿。因此，他的团队也在努力改变核糖体本身，通过进行系统突变，使其能够识别自然界中没有的tRNA编码，并耐受形状不寻常的氨基酸。Chin说，随着研究的负载和连接线的结合，他相信这些进展可以使他的团队能够设计细菌，制造出完全由外来氨基酸组成的全新蛋白质类聚合物材料，这可以赋予它们新的特性。Chin说：“这为我们可以用来补充生物学的合成聚合物开辟了一个完整的空间。”

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