采用一种包含健康胎盘的克隆胚胎方法，或能为更多灵长类相关研究铺平道路。

一只在实验室中克隆的恒河猴(Macaca mulatta)首次存活至成年 - 目前已存活超过两年。

这项壮举于今日发表在《自然通讯》杂志上1，标志着该物种首次克隆成功，并且使用了与克隆多莉羊和其他哺乳动物(包括作为灵长类首次被克隆的长尾猕猴(Macaca fascicularis))所采用的常规克隆技术略有不同的方法。

通过用体外受精产生的胚胎胎盘替换克隆胚胎的胎盘，科学家们能够减少发育缺陷，从而降低克隆胚胎的死亡率，同时减少对胚胎和代孕母亲的需求。这项新技术可能会为利用克隆灵长类动物进行药物测试和行为研究打开大门。

“我们能够产生大量基因一致的猴子，可用于药物疗效测试，” 中国科学院脑科学研究所所长Mu-ming Poo说道。

低存活率

通常被称为体细胞核移植(SCNT)的标准克隆技术——即将体细胞的细胞核移植入去除了自身细胞核的卵细胞中——通常导致克隆胚胎的出生率和存活率极低。灵长类动物的成功率尤其有限。

2018年，研究人员克隆了长尾猕猴，他们创造了109个克隆胚胎，并将其中近四分之三植入了21只代孕猴子中，导致六次怀孕。只有两只猴子出生后存活。

2022年，研究人员利用SCNT技术克隆了一只恒河猴，但这只动物存活时间不足12小时2。

为了调查克隆过程中的问题，中国科学院上海分院的研究人员比较了484个SCNT恒河猴胚胎和499个由常规体外受精产生的胚胎。两种类型的胚胎在植入代孕体之前表现出相似的发育。但是，成功植入的克隆胚胎数量大约是体外受精胚胎的一半(35个对74个)，并且存活至足月的克隆胚胎数量更少。

研究人员对SCNT胚胎进行了DNA分析，发现发育过程中表观遗传修饰存在显着差异——影响基因活性的结构变化，而不会改变DNA序列。这包括减少的DNA甲基化，这一过程会影响基因表达。“如果你有不同的甲基化，那么发育过程中的基因表达就会不同，” 蒲解释说。“这就是克隆胚胎发育不良的原因。”

研究人员还发现，通常在母体和父体基因组之间差异表达的基因，在克隆胚胎中失去了其独特的模式，尤其是在胎盘内的细胞中。此外，SCNT胚胎发育出的胎盘似乎比正常胎盘更厚，并且存在缺陷。

为了解决这个问题，研究人员开发了一种技术，利用体外受精胚胎的滋养层细胞替换SCNT滋养层细胞——发育中的胚胎外层细胞，后来形成了胎盘的主要部分。这意味着胚胎发育出了“自然的胎盘”，该研究的共同作者、中国科学院神经科学家Zhen Liu说，“但是胎儿仍然是克隆胎儿”。

一个健康的克隆

利用这种方法，研究人员创造了113个克隆恒河猴胚胎，并将其中11个植入了七只代孕体，导致了两次怀孕。

其中一只怀孕的代孕体生下了一只健康雄性恒河猴，取名ReTro，它已经存活了两年以上。(另一只代孕体怀了双胞胎，它们在妊娠第106天死亡。)

研究人员表明，将滋养层细胞置换纳入SCNT克隆中，减少了胎盘和DNA甲基化中的缺陷。但是，“该过程的效率与此相似，甚至更低”，马德里西班牙国家生物技术中心的遗传学家列Lluís Montoliu在一份给英国科学媒体中心的声明中说道。“很难成功完成这些实验，效率如此之低，” 他补充道。

自从六年前第一只灵长类动物被克隆以来，科学家们已经使用克隆猴子来模拟抑郁症和焦虑症3等疾病，并评估药物(包括抗抑郁药)的有效性和安全性。

“我们现在正在看到这些克隆猴子的开始使用，”Poo说。“我们希望尽可能少地使用动物来证明药物的有效性，而不用考虑遗传背景的干扰。” 但他补充说，凭借当前的技术，克隆过程仍然涉及过多的代孕体。即使有了最近的进展，“我们还没有解决克隆效率问题，” 他说。

本文译自 nature，由 BALI 编辑发布。

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