研究人员怀疑人工智能蛋白质结构工具在发现药物方面有多有用——现在他们正在学习如何有效地部署它。

来源：https://www.nature.com/articles/d41586-024-00130-8

研究人员使用蛋白质结构预测工具AlphaFold识别了数十万种潜在的新迷幻分子，这可能有助于开发新型抗抑郁药。这项研究首次表明，只需按下按钮即可获得的AlphaFold预测对药物发现的用处与实验推导的蛋白质结构一样大，而实验推导的蛋白结构可能需要数月甚至数年才能确定。

这一开发推动了AlphaFold，这是由DeepMind在伦敦开发的人工智能(AI)工具，已经改变了生物学的游戏规则。公共AlphaFold数据库保存了几乎所有已知蛋白质的结构预测。与疾病有关的分子的蛋白质结构在制药工业中被用于鉴定和改进有前景的药物。但一些科学家已经开始怀疑AlphaFold的预测是否能代替寻找新药的金标准实验模型。

瑞典乌普萨拉大学的计算化学家Jens Carlsson说：“AlphaFold是一场绝对的革命。如果我们有一个好的结构，我们应该能够将其用于药物设计。”。

加州大学旧金山分校的药物化学家Brian Shoichet表示，应用AlphaFold寻找新药的努力遭到了相当大的怀疑。“有很多炒作。每当有人说‘某某将彻底改变药物发现’时，都会引起一些怀疑。”

Shoichet统计了十多项研究，这些研究发现当用一种称为蛋白质-配体对接的建模方法来识别潜在药物时，AlphaFold的预测不如用实验方法(如X射线晶体学)获得的蛋白质结构有用。

这种方法在药物发现的早期阶段很常见，包括模拟数亿或数十亿种化学物质如何与靶蛋白的关键区域相互作用，以期识别出改变蛋白质活性的化合物。先前的研究倾向于发现，当使用AlphaFold预测的结构时，这些模型很难挑出已知与特定蛋白质结合的药物。

由Shoichet和北卡罗来纳大学教堂山分校结构生物学家Bryan Roth领导的研究人员，在对照已知药物检查与神经精神疾病有关的两种蛋白质的AlphaFold结构时，得出了类似的结论。研究人员想知道，与结构的微小差异是否会导致预测的结构错过与蛋白质结合的某些化合物，但也会使他们能够识别出同样有前景的不同化合物。

为了验证这一想法，该团队利用这两种蛋白质的实验结构，实际上筛选了数亿种潜在的药物。其中一种蛋白质，一种感知神经递质血清素的受体，是先前使用冷冻电子显微镜测定的。另一种被称为σ-2受体的蛋白质的结构已经用X射线晶体学绘制出来。

他们对从AlphaFold数据库中提取的蛋白质模型进行了相同的筛选。然后，他们合成了数百种最有前景的化合物，并在实验室中测量了它们的活性。

具有预测结构和实验结构的筛选产生了完全不同的候选药物。“没有两个分子是相同的，”Shoichet说。“他们甚至一点都不像。”

但令研究小组惊讶的是，这两组的“命中率”——实际以有意义的方式改变蛋白质活性的标记化合物的比例——几乎相同。AlphaFold结构确定了最有效激活血清素受体的药物。迷幻药LSD部分通过这一途径发挥作用，许多研究人员正在寻找具有相同作用的非致幻化合物，作为潜在的抗抑郁药。“这是一个真正的新结果，”Shoichet说。

在未发表的工作中，Carlsson的团队发现AlphaFold结构善于识别一类备受追捧的G蛋白偶联受体靶点的药物，其命中率约为60%。

Carlsson说，对预测的蛋白质结构有信心可能会改变药物发现的游戏规则。通过实验确定结构并非易事，许多潜在的目标可能不会屈服于现有的实验工具。他说：“如果我们能按下按钮，得到一种可以用于配体发现的结构，那将是非常方便的。”。

加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学的结构生物学家Sriram Subramaniam说，Shoichet和Roth团队选择的两种蛋白质是依赖AlphaFold的好候选者。相关蛋白质的实验模型——包括药物与它们结合的区域的详细地图——很容易获得。他补充道：“如果你把牌叠起来，AlphaFold就是一种范式转变。它改变了我们做事的方式。”。

总部位于纽约市的药物软件公司Schrödinger的治疗学研发总裁Karen Akinsanya说：“这不是灵丹妙药。”。预测的结构对某些药物靶点有帮助，但对其他靶点没有帮助，而且并不总是清楚哪一种适用。一项研究发现，在大约10%的情况下，AlphaFold认为高度准确的预测与实验结构有很大不同。

Akinsanya补充道，即使预测的结构有助于识别线索，也经常需要更详细的实验模型来优化特定候选药物的性质。

Shoichet同意AlphaFold的预测并不是普遍有用的。他说：“有很多模型我们甚至没有尝试，因为我们认为它们太糟糕了。”。但他估计，在大约三分之一的情况下，AlphaFold结构可以启动一个项目。他说：“与实际外出并获得新结构相比，你可以将项目提前几年，这是巨大的进步。”。

这就是DeepMind在伦敦的药物发现子公司Isomorphic Labs的目标。1月7日，该公司宣布了价值至少8250万美元的交易，如果实现业务目标，最高可达29亿美元，代表制药巨头诺华和礼来使用AlphaFold等机器学习工具寻找药物。

该公司表示，这项工作将得到新版AlphaFold的帮助，该软件可以预测蛋白质与药物和其他相互作用分子结合时的结构。DeepMind尚未表示何时或是否会向研究人员提供更新，就像早期版本的AlphaFold一样。一个名为RoseTTAFoldAll-Atom3的竞争工具将很快由其开发者提供。

科学家们表示，这些工具不会完全取代实验，但它们帮助寻找新药的潜力不应被低估。卡尔森说：“有很多人希望AlphaFold做任何事情，很多结构生物学家想找到理由说我们仍然需要结构生物学家。”。“很难找到正确的平衡。”

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