研究表明，衰老过程中免疫系统失衡可能与特定类型干细胞数量减少有关。研究人员通过抗体靶向清除部分干细胞，成功改善了老龄小鼠的免疫功能。该疗法有望用于改善人类衰老相关疾病。

这篇论文非常有趣，但公平地说，衰老和寿命领域一直涌现大量有趣的研究，并非所有研究都像看上去那么有用。不过，这些研究都值得探索！

这篇论文具体研究了衰老动物 (这里是小鼠) 的血细胞群。这些细胞都来源于造血干细胞 (HSCs)，几十年来的研究表明，造血干细胞有多种类型。一种“平衡”的造血干细胞能够分化成几乎任何类型的血细胞，但随着时间的推移，越来越多的造血干细胞变得“不平衡”。

这种平衡指的是髓系和淋巴系祖细胞谱系之间的平衡。髓系来源的血细胞包括红细胞、血小板、巨噬细胞 (一种先天免疫系统常见的白细胞)、巨核细胞和粒细胞。淋巴系来源的血细胞是适应性免疫系统的重要参与者，例如 T 细胞、B 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞。研究表明，随着时间的推移，产生淋巴细胞的造血干细胞会减少，导致整体免疫反应失衡。这种失衡表现为两个方面：一方面，对新感染的反应能力下降；另一方面，先天免疫系统反应导致慢性炎症增加。

科学家们投入了大量精力来研究这种失衡是如何发展的，但目前为止，我们尚不清楚确切的机制。修复这种失衡很可能带来一些真正的健康益处，但没有人能够阻止髓系谱系逐渐成为主流。这就是这篇新论文的意义所在：它没有尝试让淋巴系谱系增加，而是采取了一种更直接的方法，通过清除髓系造血干细胞来恢复平衡。

这项研究采用抗体进行治疗，这种方法合理，但也存在很大的困难。向自身细胞系注射抗体是一种不得已的手段，但在这种情况下是值得的。难点在于特异性！抗体因其惊人的特异性而发挥作用，但在这种情况下，真正需要知道的是针对哪些特异性靶点。

作者做了大量数据挖掘工作，试图识别髓系来源干细胞特有的细胞表面蛋白 (尤其与淋巴系来源干细胞相比)。他们特别发现了三个蛋白质：CD41、CD62p 和 CD150。这些蛋白质似乎是髓系特异性的，并且随着年龄的增长，表达这些蛋白质的造血干细胞比例会不断增加。在其他类型的血细胞中，似乎只有 CD41 会出现，它在巨核细胞祖细胞中表达，但在成熟细胞中并不表达。

研究人员剔除 CD41 后，评估了针对另外三个蛋白的抗体组合，并在一系列实验中进行了评估。结果表明，经过优化的抗体，所有三种组合都取得了效果。证据包括将治疗后小鼠的造血干细胞移植到年龄匹配的辐照小鼠体内，然后观察受体小鼠的血细胞群会按照新的比例再生。这种疗效非常强劲，只需单次抗体治疗，就可以持续数周到数月。接受治疗的老龄小鼠表现出许多免疫系统年轻化的迹象，包括单个细胞系的细胞表面特征、炎症标志物普遍降低以及适应性免疫增强 (例如对病毒感染的反应显着改善)。

一个自然的问题是这些结果是否可以应用于人类，而证据表明可能性很大。首先，小鼠和人类的造血干细胞群都经历着非常相似的失衡。此外，研究发现，小鼠细胞表面蛋白的人类同源物也与人类髓系来源的造血干细胞相关。将这项研究应用于人类还需要在候选抗原 (以及靶向它们的有效抗体) 方面开展更多工作，但理论上似乎没有不可克服的障碍。

可以肯定的是，肯定会有人尝试将这项研究应用于人类：这项疗法可能为老龄人群带来巨大的 (且可能是持久的) 健康益处。作者指出，这是现代世界的一个新问题，进化并没有为我们做好准备：随着年龄增长，免疫系统向先天免疫系统倾斜很可能是进化的一种适应，目的是在衰老时维持急性反应，同时更多地依靠 B 细胞记忆来帮助适应性免疫系统应对常见病原体的变异。然而，在当前条件下，随着年龄的增长，能够识别新的免疫挑战变得更加重要 - 这里的流动性既指人类人群，也指病原体本身！冠状病毒大流行就是一个生动的例子。此外，降低老年人的慢性炎症水平可以真正提高他们的生活质量。这是一个值得关注的研究领域。

本文译自 Science，由 BALI 编辑发布。

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