科学家发现了驱动炎性肠病的关键生物通路，并提出现有药物可能有效的治疗方法。

炎性肠病的发现

Francis Crick研究所与UCL和帝国理工学院的研究人员发现了一条新的生物通路，这条通路是炎性肠病(IBD)及相关疾病的主要驱动因素，并且可以利用现有药物进行靶向治疗。

目前，全球约5%的人口，以及英国每十人中有一人，受自身免疫性疾病(如IBD)困扰。IBD是克罗恩病和溃疡性结肠炎的总称。随着这些疾病的普遍增多，截至2022年，英国已有超过50万人患有IBD，几乎是之前估计的30万人的两倍。

尽管患病率上升，但现有治疗方法并不适用于所有患者，开发新药的尝试也常因我们对IBD病因的理解不完善而失败。

在今天发表在《自然》杂志上的研究中，Crick研究所的科学家深入研究了一个“基因荒漠”——一段不编码蛋白质的DNA区域，之前已将其与IBD及其他几种自身免疫性疾病联系起来。

他们发现，这个基因荒漠中包含一个“增强子”，即一段类似于音量调节钮的DNA片段，可以增加附近基因的蛋白质产量。研究团队发现，这个特定的增强子仅在巨噬细胞中活跃，而巨噬细胞是一种在IBD中非常重要的免疫细胞，它能增强一个名为ETS2的基因，高水平的ETS2与疾病的高风险相关。

通过基因编辑，科学家们证明ETS2几乎对巨噬细胞的所有炎症功能都是必不可少的，包括直接导致IBD组织损伤的几种功能。令人震惊的是，仅仅增加静止巨噬细胞中的ETS2量，就能将其转变为与IBD患者相似的炎症细胞。

研究团队还发现，许多之前与IBD相关的基因都是ETS2通路的一部分，进一步证明它是IBD的主要原因。

ETS2作为治疗靶点

目前尚无特定药物能直接阻断ETS2，因此研究团队寻找可能间接减少其活性的药物。他们发现，已经用于治疗其他非炎症病症的MEK抑制剂可能会关闭ETS2的炎症效应。

研究人员随后进行了实验，发现这些药物不仅减少了巨噬细胞中的炎症，还减轻了IBD患者肠道样本中的炎症。

由于MEK抑制剂可能会对其他器官产生副作用，研究人员正与LifeArc合作，寻找将MEK抑制剂直接递送到巨噬细胞的方法。

来自NIHR BioResource的志愿者参与者(包括有IBD和无IBD者)提供了用于这项研究的血液样本。该研究获得了Crohn’s and Colitis UK、Wellcome Trust、MRC和Cancer Research UK的资助，研究人员与英国及欧洲的合作伙伴共同开展了这项研究。

我们为什么进化出与慢性炎症相关的基因变异？

ETS2增强子中的疾病变异非常常见，约95%的IBD患者携带一至两个拷贝。

Crick研究所古基因组学实验室的Pontus Skoglund和Leo Speidel与James合作，研究了这种基因变异首次出现的时间，发现它非常古老，至少有50万至100万年的历史，甚至存在于尼安德特人和其他古人类中。

研究发现，这种变异之所以仍然普遍，是因为激活ETS2似乎是对细菌感染早期反应的重要部分。在抗生素出现之前，这可能在感染期间具有保护作用，这也许解释了为什么我们中的许多人仍携带这种风险变异，并且在传染病高发地区更加普遍。

本文译自 Crick，由 BALI 编辑发布。

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