研究揭示为何肺癌发病率随着年龄增长而增加，但在75岁后却下降的部分原因。

年过八十可能有一个意想不到的好处：肺癌风险下降。根据两项在小鼠身上的研究，这一现象得到了证实。

这些研究成果以预印本形式发布在bioRxiv服务器上，指出了可能导致风险下降的特定基因，并揭示了它们与铁代谢之间的惊人联系。这些研究尚未经过同行评审。

这些发现看起来可能违反直觉：癌症是一种与衰老相关的疾病，许多癌症诊断的概率在一个人60到70岁时达到峰值。但在那之后，这些癌症的发病率神秘地下降了。

“这是我们几十年来观察到的现象，”佛罗里达州坦帕市H. Lee Moffitt癌症中心和研究所研究衰老和癌症的Ana Gomes说，她并未参与这些预印本的研究。“但我们真的无法解释为什么会这样。”

年龄积累

癌症是由DNA突变引起的，这些突变随着时间的推移不断积累。活得越久，收集产生不受控制的癌细胞所需的突变的机会就越多。随着年龄的增长，免疫反应也可能变得更加微弱，从而无法抑制肿瘤。

但随着年龄增长，组织的变化也可能通过改变癌细胞生存的环境来抑制肿瘤生长。例如，老年人的肺部比年轻人的肺部有更多的疤痕组织。肺细胞的再生能力也变得更差，对不受控制生长的压力也更不堪一击。“从结构和功能上看，老年时的环境与年轻时完全不同，”Gomes说。

为了更好地了解衰老如何影响肿瘤生长，斯坦福大学的癌症生物学家Emily Shuldiner及其同事研究了带有癌症诱发突变的小鼠，这些突变由作者通过基因开关控制。研究团队在年轻和老年小鼠的肺部开启这些突变基因，发现年轻小鼠的肿瘤更大且更频繁。

研究人员还使用CRISPR-Cas9基因编辑技术在小鼠肿瘤中评估关闭二十多个正常情况下抑制肿瘤生长的基因的效果。平均来看，关闭大多数基因会增加各年龄段小鼠的肿瘤生长率，但年轻小鼠的肿瘤更多且更大。这表明在老年小鼠中可能有不同的过程在抑制癌症。

铁代谢对肿瘤的控制

另一个团队由纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心的癌症生物学家Xueqian Zhuang领导，发现衰老会增加一种称为NUPR1的蛋白质的生产，这种蛋白质影响铁代谢。在小鼠和人类的肺细胞中，这些细胞表现得像是缺铁，从而限制了快速生长的能力，这是癌症的标志。

为了进一步研究这一发现，团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术在老年小鼠中关闭Nupr1基因。动物肺部的铁水平上升，小鼠比年轻同类更容易患肿瘤。

研究还发现，80岁以上的人的肺组织中NUPR1的含量比55岁以下的人更多，这表明这种机制可能在人类和小鼠之间保持一致。

癌症的压力

结果很好地展示了衰老可以通过影响肺癌细胞的适应性来预防肿瘤，Gomes说。但她补充道，人类和这些小鼠在肿瘤生成方面可能存在重要差异。在人类中，致癌突变通常逐渐积累，癌症的种子可能在肿瘤可检测到的几十年前就已种下。然而，在小鼠中，肿瘤是通过在小鼠已老时突然开启致癌基因来引发的。

斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的肿瘤学家和癌症流行病学家Cecilia Radkiewicz表示，肺癌的结果可能无法推广到其他组织的癌症。“不同癌症部位之间有着不同的生物驱动因素，”她说。

Radkiewicz发现，在许多癌症中，老年时发病率的明显下降可能是一种假象。当她观察尸检中发现的肿瘤频率时，这种下降常常消失。这表明，尽管老年时期各种癌症的发病率可能保持不变，但在75岁以上的人群中，这些癌症的诊断或报告频率较低。

不过，她补充道，肺癌是个例外：即使考虑到尸检数据，老年人中的肺癌发病率确实下降。

总体而言，这些研究结果突显了在老年小鼠中研究癌症的重要性，Zhuang说。这类研究可能很困难，因为饲养小鼠到老年既昂贵又耗时。但这些结果可能为治疗老年人和年轻人的癌症提供新的方法，并强调再生医学的重要目标。

“人们往往认为衰老只是坏事，”斯坦福大学的进化生物学家Dmitri Petrov说，他与Shuldiner一起是预印本的作者之一。“但如果这些研究结果是正确的，那么衰老在其中扮演了一个有益的角色。”

本文译自 nature，由 BALI 编辑发布。

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