一种新型抗生素通过同时干扰两个细胞靶点,使细菌进化抗药性的难度增加了1亿倍。

伊利诺伊大学芝加哥分校的新研究表明,一种新型抗生素通过干扰两个不同的细胞靶点,使细菌进化抗药性的难度增加了1亿倍。

在《自然化学生物学》上发表的新论文中,研究人员探讨了一类名为马克罗隆的合成药物如何干扰细菌细胞功能来对抗传染性疾病。他们的实验表明,马克罗隆可以通过两种不同的方式起作用——一种是干扰蛋白质的生产,另一种是破坏DNA的结构。

由于细菌需要同时应对这两种攻击,研究人员计算出,药物抗性几乎是不可能的。

“这种抗生素的优势在于它通过作用于细菌的两个不同靶点来杀灭细菌,”伊利诺伊大学芝加哥分校的制药科学杰出教授亚历山大·曼金说道。“如果抗生素在同一浓度下同时作用于两个靶点,那么细菌就失去了通过在任何一个靶点上的随机突变获取抗药性的能力。”

马克罗隆是一类合成抗生素,结合了两种具有不同机制的广泛使用的抗生素的结构。马克罗环类抗生素(如红霉素)阻断了细胞的核糖体,即细胞的蛋白质制造工厂。氟喹诺酮类抗生素(如环丙沙星)则靶向了细菌特有的DNA旋转酶酶。

伊利诺伊大学芝加哥分校的尤里·波利卡诺夫生物科学副教授及曼金和诺拉·瓦兹克斯-拉斯洛普研究药理的研究教授领导的两个实验室,研究了不同马克罗隆药物的细胞活性。

波利卡诺夫的团队,专门研究结构生物学,研究了这些药物如何与核糖体相互作用,发现它们比传统的马克罗环类抗生素结合更紧密。马克罗隆甚至能够结合和阻断来自对马克罗环类抗生素耐药的细菌菌株的核糖体,并且未能激活抗药性基因。

其他实验测试了马克罗隆药物是否优先抑制核糖体或DNA旋转酶酶在不同剂量下的表现。虽然许多设计在阻断一个或另一个靶点方面表现更好,但在最低有效剂量下同时干扰这两者的设计被认为是最有前景的候选药物。

“通过在同一浓度下基本上作用于两个靶点,其优势在于你使得细菌几乎无法轻易地提出简单的基因防御,”波利卡诺夫说道。

该研究还反映了伊利诺伊大学芝加哥分校分子生物学研究大楼的跨学科合作,医学、药学和文理学院的研究人员共享相邻实验室,推动像这样的基础科学发现。

“所有这项工作的主要成果是我们对未来需求的理解,”曼金说。“我们给化学家的理解是,你需要优化这些马克罗隆药物来同时作用于两个靶点。”除了曼金、波利卡诺夫和瓦兹克斯-拉斯洛普外,参与这项研究的芝加哥分校共同作者还包括埃琳娜·亚历山德罗娃、多罗塔·克莱帕基和法伊泽·阿里扎德。

本文译自 phys.org,由 BALI 编辑发布。

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