逆转人类衰老的科学探索

BALI @ 2025.03.09 , 08:20 上午

科学家用四基因技术让老鼠多活30%，如今Life Biosciences欲将细胞重编程推向人体试验。

想象一下，如果我们能让身体的每个细胞都重返青春，衰老会变成什么样？2016年，圣地亚哥Salk研究所的一次实验点燃了这个梦想。他们找来一群天生“短命”的老鼠，这些小家伙患有类似人类早衰症的病，毛发灰白，身体虚弱，七个月就得告别世界，而普通实验鼠能活两年。研究者们却不甘心让它们就这么走。他们给老鼠注射了一种病毒，带着四组能改写DNA的基因，想让细胞“返老还童”。更妙的是，他们还能从体外开关这些基因，确保安全又有效。结果呢？这些老鼠多活了30%的时间，虽然没到正常寿命，但已让人刮目相看。

这下，长寿研究的热潮彻底爆发。科技大佬和风投们挥舞着数十亿美元，砸向探索“细胞重编程”的实验室。从老鼠到蠕虫，再到猴子，实验如火如荼。支持者们兴奋地说，这是改善人类健康和寿命最有希望的路子，甚至可能改变我们变老的方式。今年晚些时候，Life Biosciences公司打算向FDA申请批准，启动人类首次试验。公司首席科学家Sharon Rosenzweig-Lipson透露，他们的目标是用这技术对付眼部疾病。可动物实验里也出了岔子——有些老鼠长出可怕的肿瘤，甚至丢了性命。哈佛医学院博士后Lucy Xu坦言：“这些问题让我夜不能寐。”

细胞重编程到底是怎么回事？说起来，这门学问挺新鲜。2006年，日本科学家Shinya Yamanaka发现，只需四组基因，就能让老态龙钟的细胞焕发新生，他因此拿了2012年的诺贝尔奖，这四组基因也被叫做Yamanaka因子。它们能迅速剥去细胞DNA外层的“表观遗传层”，也就是决定细胞身份的关键。比如，心脏细胞知道自己不是皮肤细胞，全靠这层表观遗传标记。DNA本身几乎一样，但从出生起，小团分子——甲基团——就像贝壳附着在基因上，模式不同，细胞命运就不同。甲基化贯穿一生，像日记记录我们的生活。抽烟会改写它，运动则让它变个样，压力、饮食，甚至空气污染，都会留下痕迹。

衰老对甲基化的影响最大。从婴儿到老年，模式一直在变，许多研究者相信，这不只是记录衰老，而是推动衰老的引擎。在实验室里，这技术挺神奇。拿一个百岁老人的皮肤细胞，加上Yamanaka因子，很多细胞会甩掉甲基标记，变回“多能干细胞”，像新生儿一样能变成任何细胞。可这过程不完美。培养皿里，有些细胞顽强抵抗，有些直接死掉，还有些变成快速分裂的“怪瘤”，长出牙齿或骨头长错地方的怪胎。加州大学戴维斯分校的Paul Knoepfler教授说：“怪瘤是重编程的一部分，没它反倒说明没成功。”

面对这难题，科学家们开始找更安全的路。几年前，哈佛大学的研究者压迫健康老鼠的视神经，模拟眼部中风，然后用改良版重编程——只用三个Yamanaka因子，去掉最容易致癌的一个。他们还设计这些因子只在抗生素多西环素下工作，给老鼠喝两天药水，停五天，持续两月。目标是让细胞部分年轻，保留身份又焕发活力。2020年，这项研究登上《自然》杂志，标题是“时光倒流？”结果不错：视神经细胞表观遗传变年轻，受损神经再生，还没长怪瘤。研究负责人David Sinclair兴奋地说：“这太让人激动了。”不过，他也因夸大研究成果惹过争议，去年从长寿研究学会辞职，但他仍坚信这技术的潜力。

2021年，哈佛把这技术授权给了Life Biosciences。2023年，公司在眼科会议上宣布，他们在猴子眼部试验成功，恢复了部分视力，细胞也显得更年轻。这是灵长类动物的首次尝试，还没发表正式论文，但没发现肿瘤。去年12月，他们和FDA官员碰头，计划用这法子治疗人类视神经中风——一种每年影响约6000人的罕见病，致盲快且无药可治。如果获批，他们会给志愿者眼部注射可控的Yamanaka因子，希望细胞变年轻，视力改善。

这场“长寿淘金热”里，其他人也铆足了劲。Salk研究所接着研究，在老鼠DNA里加装Yamanaka因子，用多西环素激活。完全重编程的老鼠几个月就死了，部分重编程的活了下来，肾脏和皮肤变“年轻”，但寿命没延长。负责研究的Juan Carlos Izpisua Belmonte如今在Altos Labs继续钻研，这家公司据说有30亿启动资金，背后有Jeff Bezos等大佬支持。尽管如此，起步阶段，试验都聚焦具体疾病，像糖尿病或痴呆，而不是直接抗衰老，毕竟FDA不认衰老为病。

可安全隐患让一些人却步。加州City of Hope的Charles Brenner直言：“活人重编程不可能没副作用，重编程细胞和癌细胞一样疯长。”还有疑问没解：为什么有些细胞变年轻，有些不？效果能持续多久？该针对全身还是某个器官？今年3月，斯坦福一项研究在老鼠全身或大脑试了部分重编程，结果都不完美，全身试验引发脑部炎症，大脑局部虽长出新神经元，也加剧了炎症风险。研究者Lucy Xu说：“这技术有潜力，但推进太快让我担心。”

即便如此，Life Biosciences信心满满，称今年底前有望获批，开启人类试验。从Salk的老鼠到人类的眼睛，这场逆转衰老的冒险，正一步步走向现实。

本文译自 The Washington Post，由 BALI 编辑发布。

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