口腔伤口愈合无瘢痕，皮肤却留下痕迹。科学家揭示AXL-GAS6信号通路促进再生，抑制瘢痕，为未来皮肤修复疗法铺平道路。
当皮肤受伤时，身体仿佛进入了一场激烈的战斗：病菌伺机入侵，免疫细胞和结缔组织细胞则奋力抵御，尽快修复皮肤屏障。然而，这场战斗通常以瘢痕告终。Cedars-Sinai医学中心的发育生物学家Ophir Klein解释说：“瘢痕是大自然在进化中选择的高效愈合方式，但它让修复后的组织功能受限。”令人好奇的是，口腔黏膜和子宫内膜等部位却能快速愈合且不留瘢痕。究竟是什么让这些组织如此特别？Klein与斯坦福大学研究伤口修复的整形外科医生Michael Longaker合作，试图揭开这一谜团。
他们的研究发现，口腔伤口的愈合过程与面部皮肤截然不同。在小鼠实验中，研究团队从口腔黏膜和面部皮肤各取下小块圆形组织，观察七天的愈合过程。到第四天，口腔伤口已完全再生，与未受伤的黏膜无异，而面部伤口到第七天仍留下明显瘢痕。深入分析后，他们发现口腔伤口中以抗炎细胞为主，瘢痕相关的信号通路较少，而面部伤口则充满促炎免疫细胞和诱导瘢痕的成纤维细胞。这种差异或许是无痕愈合的关键。
为了弄清细胞如何协作修复组织，团队使用了细胞通信分析工具，预测细胞表面受体与配体的相互作用。结果显示，口腔黏膜中的三种成纤维细胞交流更为频繁，其中一个信号通路尤为突出：AXL(类血管生成素受体酪氨酸激酶)与GAS6(生长停滞特异性蛋白6)的结合。这一通路在细胞增殖、迁移和存活中扮演重要角色，但在不同组织中的作用却截然相反。在肺、肾和肝脏中，AXL-GAS6可能促进瘢痕形成，但在口腔黏膜中，它却推动再生。研究发现，口腔伤口中AXL和GAS6的表达显著高于面部伤口。
进一步探索发现，口腔黏膜的柔韧性可能是其无痕愈合的秘密。研究团队聚焦于一种对机械刺激敏感的蛋白质——黏着斑激酶(FAK)。与面部皮肤相比，口腔伤口中的成纤维细胞FAK表达较低，而面部皮肤因张力较高，FAK水平上升并分泌促瘢痕分子。在体外实验中，研究人员拉伸培养的口腔和面部成纤维细胞，发现皮肤细胞在拉伸后FAK水平激增，而口腔细胞则维持高AXL和GAS6水平。通过基因手段降低面部伤口的FAK水平，瘢痕显著减少，愈合效果接近口腔组织。反之，抑制口腔细胞的AXL则导致其表现出类似皮肤的瘢痕特征。
为了验证这些机制是否适用于人类，团队分析了五位患者的口腔和面部瘢痕样本。结果显示，瘢痕组织中AXL和GAS6水平低，FAK水平高，表明异常愈合中瘢痕程序占据主导。通过在小鼠伤口中施用GAS6，团队成功诱导无痕愈合，为未来疗法提供了希望。Klein对此充满期待，但他也提醒，AXL-GAS6通路与癌症相关，应用时需谨慎以免引发副作用。英属哥伦比亚大学的细胞生物学家Lari Hӓkkinen对此评价道：“这项研究通过生物信息学手段深入剖析了口腔与皮肤愈合的差异，堪称突破。”
这项研究不仅揭示了口腔无痕愈合的分子机制，还为改善皮肤修复开辟了新路径。Klein强调，实验室间的合作至关重要：“如果没有两家实验室的对话，这项研究可能不会有如此成果。”未来，团队计划探索更多分子候选者和通路，解锁伤口愈合的更多秘密，为再生医学带来新的曙光。
本文译自 The Scientist，由 BALI 编辑发布。
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