一项新研究发现，通过恢复大脑能量分子nad+的平衡，严重阿尔茨海默病在动物模型中不仅被阻止，还实现了病理和认知功能的全面恢复。
一个多世纪以来，阿尔茨海默病一直被视为不可逆的疾病。因此，几乎所有研究都集中在预防或减缓病程，而不是让大脑恢复。尽管几十年投入了数十亿美元，却从未有临床试验尝试真正逆转阿尔茨海默病。
来自凯斯西储大学，大学医院和路易斯斯托克斯克利夫兰VA医疗中心的研究团队，首次正面挑战了这一长期共识。他们提出一个问题，已经严重受损的阿尔茨海默病大脑，是否仍有可能恢复。
这项研究由Pieper实验室的Kalyani Chaubey领衔，于12月22日在线发表在Cell Reports Medicine。研究人员结合多种阿尔茨海默病小鼠模型，并分析了人类患者的大脑样本，发现一个关键线索，大脑无法维持一种核心能量分子nad+的正常水平，可能是推动阿尔茨海默病发生和进展的重要原因。而只要恢复nad+的平衡，不仅可以预防疾病，甚至可以逆转已经发生的病变。
nad+会随着年龄增长在全身逐渐下降，包括大脑。如果缺乏足够的nad+，细胞就无法完成维持功能和生存所必需的关键过程。研究显示，阿尔茨海默病患者大脑中的nad+下降幅度，远高于正常衰老，而这一现象在疾病小鼠模型中同样存在。
虽然阿尔茨海默病主要发生在人类，但科学家可以通过基因工程小鼠，在实验室中模拟这种疾病。这项研究使用了两种经典模型，一种携带多种与淀粉样蛋白处理相关的人类突变，另一种携带tau蛋白的人类突变。
淀粉样蛋白和tau病变，是阿尔茨海默病最早出现的两大核心特征。这两类小鼠都会出现类似人类患者的大脑改变，包括血脑屏障受损、轴突退化、神经炎症、海马神经新生受阻、突触传递下降，以及广泛的氧化损伤。同时，它们也表现出严重的认知障碍。
在确认人类和小鼠阿尔茨海默病大脑中nad+明显下降后，研究团队进一步测试了两个策略，一是在疾病出现前阻止nad+失衡，二是在疾病已经明显进展后重新恢复nad+平衡，观察是否能分别实现预防或逆转。
这项工作建立在团队此前发表于PNAS的研究基础之上。此前他们发现，在严重且长期的创伤性脑损伤后，恢复大脑nad+平衡可以同时带来病理和功能的恢复。在本次研究中，他们使用的是一种已被充分研究的药物分子P7C3-A20，由Pieper实验室开发。
结果令人震惊。维持nad+平衡不仅可以防止小鼠发生阿尔茨海默病，即便在疾病已经发展到晚期后才开始治疗，大脑依然能够修复由致病基因突变引发的关键病理改变。
更重要的是，这两种小鼠的认知功能都实现了完全恢复。同时，小鼠血液中磷酸化tau 217的水平恢复正常。这个指标已被批准作为人类阿尔茨海默病的临床生物标志物，这一变化为疾病逆转提供了客观证据，也为未来临床试验提供了可量化的判断工具。
研究的通讯作者Andrew A. Pieper表示，在两种由不同遗传机制驱动的模型中都观察到同样的恢复效果，强烈支持一个新观点，只要恢复大脑的nad+能量平衡，即便是晚期阿尔茨海默病，也可能具备恢复的潜力。
这一结果可能改变研究人员、临床医生和患者对阿尔茨海默病治疗的整体认知。研究团队强调，这并不意味着市面上的nad+补充剂可以随意使用。已有动物研究显示，部分非处方nad+前体可能将细胞nad+推高到危险水平，反而增加癌症风险。
相比之下，P7C3-A20并不是简单提高nad+含量，而是在极端压力条件下，帮助细胞维持正常的nad+平衡，不会将其推至异常高值。这一点对于未来患者治疗尤为关键。
研究人员认为，以恢复大脑能量平衡为目标的治疗策略，可能为阿尔茨海默病的真正恢复提供一条全新路径。目前，这项技术正在由克利夫兰公司Glengary Brain Health推进商业化。
接下来，这一方法需要进入设计严谨的人体临床试验，以确认动物模型中的效果是否能在人类患者身上重现。同时，研究团队也将进一步厘清哪些能量平衡机制对恢复最关键，并探索这种策略是否同样适用于其他与年龄相关的慢性神经退行性疾病。
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