剑桥团队用干细胞培育脑脊髓回路，发现一个基因开关控制着神经再生的丧失。
长期以来，中枢神经系统的损伤被认为是一条单行道，脊髓一旦受损，断裂的神经纤维几乎不会再长回来。但剑桥大学的一项新研究正在挑战这个根深蒂固的观念，他们在实验室里证明，所谓"不可逆"的神经损伤，或许是可以逆转的。
这项研究建立在2021年的前期工作之上。当时Andras Lakatos博士的团队利用患者来源的干细胞培养出了豌豆大小的"迷你大脑"，这些大脑类器官能够模拟人类大脑皮层的部分区域。这一次发表于《Cell Reports》的最新成果则更进一步，他们在培养皿里构建了一个连接人类大脑和脊髓的微型系统。
具体做法是这样的，团队用干细胞分别培育大脑类器官和脊髓类器官，把它们放在同一个培养环境中但彼此并不接触。令人惊讶的是，大脑一侧的神经纤维自发地跨越了间隙，与脊髓一侧建立了连接，形成了能够驱动微小肌肉簇收缩的工作回路。简单说，他们在体外造出了一个迷你但功能完备的脑脊髓网络。
团队将这个系统持续培养了超过一年的时间，由此观察到了一个极其关键的发育时间窗。在类器官发育大约第150天之前，也就是差不多对应人类怀孕中期的时间点，受损的轴突展现出了良好的再生能力。可是一过这个节点，再生能力就急剧衰退。第一作者George Gibbons对此做了形象的描述，取自发育较早阶段类器官的神经元在受伤后能长出长长的纤维，但从更成熟类器官取出的神经元，其再生能力几乎是断崖式下跌。他进一步指出，"再生能力差是内置于人类中枢神经系统神经元成熟过程中的"。
基因表达分析揭开了这背后的分子机理。团队找到了一个基因网络，这个网络像是一个精确的"开关"，当神经元逐渐成熟并建立突触连接后，就主动限制了轴突的生长能力。接着他们做了一个关键的实验，人为阻断这个网络的核心调控因子，结果轴突重新获得了生长能力。这说明再生能力的丧失并不是物理上不可挽回的损伤，而是一个可以被重新打开的生物学程序。
带着这个发现，团队筛选了一组已获批药物的化合物库，找到一个意想不到的候选者lynestrenol。这是一种用于月经失调和避孕的激素类药物，在体外测试中显著促进了受损神经元的轴突再生。Lakatos博士对结果保持谨慎，他强调lynestrenol本身未必是脊髓损伤的最终答案，但它的效果传递了一个重要信号，直接靶向人类神经元、促使其轴突再生，这条路是走得通的。
该研究获得了英国研究与创新署医学研究委员会和慈善机构Spinal Research的资助。Spinal Research首席执行官Louisa McGinn评价说，这为全球1500万脊髓损伤患者带来了一个"希望与可能性的新时代"。Lakatos博士则从科研方法论的角度点出了这类工作的价值，"我们的精密类器官模型有助于弥合从动物模型到我们在患者身上看到的知识差距"。过去大量基于动物实验得出的神经再生结论，到了人体临床试验阶段往往遭遇挫败。类器官模型的优势就在于它是人类来源的组织，能更忠实地反映人体神经系统真实的发育和损伤响应过程。虽然距离临床应用还有很长的路要走，但这项研究至少打掉了一个心理障碍，所谓"不可逆"，不是物理定律，而是一个可以被攻克的生物程序。