覆盖三大洲超100万人的研究找到FNIP1基因罕见突变，约每7000人1人携带。携带者心血管代谢疾病风险低约60%，身体持续燃烧能量而非储存，可能成为新药靶点。
如果有些人天生带着一种代谢设定，让脂肪不堆积在肝脏和血液里，血糖更低，还能预防2型糖尿病，会怎样？他们能躲开一大堆健康问题。
发表在《自然》上的一项研究覆盖三大洲超过100万人，找到了一个基因里的罕见突变，它对糖尿病、心脏病和其他心血管代谢疾病提供了惊人的保护。心血管代谢疾病是全球头号死因，在美国约每3例死亡中就有1例与之相关。
研究者利用来自多个国家的数据库，采集了超过一百万人的样本，以TG:HDL的比例分析这些罕见变异株。
这个基因叫FNIP1，研究人员原本是在寻找与甘油三酯和HDL胆固醇比值相关的基因变异时发现它的。再生元制药公司的遗传学家卢卡·洛塔说，这个比值越高，代谢疾病风险越高。FNIP1突变非常罕见，大约每7000人才有1人携带。研究中只有155人带有这种蛋白截断突变，但他们的代谢差异惊人：患心血管代谢疾病的几率总体低约60%。
FNIP1编码的是卵泡素相互作用蛋白1，它通常与另一种蛋白卵泡素配合，给细胞的能量消耗踩刹车，让身体把能量储存起来。这条通路调控着产生能量的线粒体，也涉及分解和回收细胞组件的机制。当FNIP1部分失灵，刹车松开，身体就持续燃烧能量。洛塔说，这些人比没有突变的人消耗、储存和利用更多能量，这就是保护因素。
实验室证据也支持这一机制。在人肝细胞中沉默FNIP1，会开启燃脂相关基因；在小鼠身上操纵类似通路，喂高脂高果糖饮食也不会长胖，胰岛素敏感性改善，肝脏脂肪和损伤减少。这个变异还影响脂肪储存的位置：脂肪存哪里影响心血管代谢健康，内脏脂肪比臀部、大腿的皮下脂肪更有害，携带变异者脂肪分布更健康，这可能是他们更健康的关键。研究还顺带找出58个相关基因，大多数在男女身上效果相似，但PDE3B基因的罕见变异对女性的保护更明显，而PDE3B已知与脂肪分布有关，这个性别差异颇为耐人寻味。
破坏FNIP1带来的代谢特征与近年改变肥胖和糖尿病治疗的GLP-1药物有相似之处，但区别在于：GLP-1药物主要靠激素信号起作用，FNIP1影响的却是身体决定燃烧还是储存能量的根本机制。这让它成为潜在药物靶点，尽管这个"潜在"还很遥远。进化能解释这种突变为何罕见：人类历史上绝大部分时间，高效储存热量曾是生存优势，如今热量过剩，这种节能体质反而不利。洛塔说，我们生活在热量极为丰富的环境里，历史上没有先例。不过在有人寻找FNIP1阻断药之前，还有一个问题要回答：彻底关掉这个代谢刹车到底会发生什么，现在没人知道，完全破坏这条通路可能带来严重问题。这类罕见突变展示了人类遗传学的力量：自然意外关掉身体某个组件时，就向研究者指出了哪些生物学通路值得作为靶点。
原文：https://www.sciencealert.com/rare-variants-in-one-gene-may-help-the-body-burn-fat-instead-of-storing-it