研究发现可激活癌细胞死亡的“开关”
BALI @ 2023.11.15 , 07:03 上午加州大学戴维斯分校综合癌症中心的研究团队已经确定了CD95受体上的一个关键表位(可以激活更大蛋白的蛋白部分)，可以导致细胞死亡。这种新的触发程序性细胞死亡的能力可能为改进癌症治疗打开大门。这些发现已于10月14日发表在《自然》期刊《细胞死亡与分化》上。
CD95受体，也被称为Fas，被称为死亡受体。这些蛋白受体存在于细胞膜上。当激活时，它们释放信号，导致细胞自我毁灭。
调节Fas也可能将嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的益处扩展到卵巢癌等实体肿瘤。
“我们已经找到了细胞毒性Fas信号传导的最关键表位，以及CAR T细胞旁观者的抗肿瘤功能。”该研究的第一作者Jogender Tushir-Singh说道，他是医学微生物学和免疫学系的副教授，也是该研究的通讯作者。
“以前的针对这一受体的努力都未能成功。但现在我们已经确定了这一表位，可能会有一条治疗的道路来针对肿瘤中的Fas受体。”Tushir-Singh说道。
寻找更好的癌症疗法
癌症通常通过手术、化疗和放疗来治疗。这些治疗方法可能起初有效，但在一些情况下，治疗耐药性癌症往往会复发。免疫疗法，如基于CAR T细胞的免疫疗法和免疫检查点受体分子激活抗体，已显示出打破这一循环的巨大潜力。但它们只对极少数患者有所帮助，特别是在卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌和胰腺癌等实体肿瘤中。
T细胞是一种免疫细胞。CAR T细胞疗法涉及通过移植特定的肿瘤靶向抗体来改造患者的T细胞，以攻击肿瘤。这些改造的T细胞在白血病和其他血液癌症中显示出了疗效，但在实体肿瘤中一再失败。原因在于肿瘤微环境擅长阻止T细胞和其他免疫细胞的进入。
“这些通常被称为冷瘤，因为免疫细胞根本无法渗透到微环境中产生治疗效果。”Tushir-Singh说道。“无论我们如何改造免疫受体激活抗体和T细胞，如果它们无法靠近肿瘤细胞，都没有用。因此，我们需要创造空间，让T细胞渗入。”
死亡受体正是其名所示——当被靶向时，它们会触发肿瘤细胞的程序性死亡。它们提供了一个潜在的变通方案，可以同时杀死肿瘤细胞，并为更有效的免疫疗法和CAR T细胞疗法铺平道路。
开发能增强死亡受体活性的药物可能为对抗肿瘤提供重要武器。然而，尽管药物公司在针对死亡受体-5方面取得了一些成功，但没有Fas激动剂进入临床试验。这些发现可能会改变这一现状。
“这是CAR T疗法旁观者治疗效果的明确标志。但更重要的是，这为开发激活Fas、选择性杀死肿瘤细胞，并潜在支持实体肿瘤CAR T细胞疗法奠定了基础。”—Jogender Tushir-Singh，医学微生物学和免疫学系副教授
正确的靶点
虽然Fas在调节免疫细胞方面起着重要作用，Tushir-Singh和他的同事们知道，如果他们找到了正确的表位，他们可能能够有选择性地靶向癌细胞。在确定了这一特定表位之后，他和其他研究人员现在可以设计一类新的抗体，有选择性地结合并激活Fas，从而有可能特异性地摧毁肿瘤细胞。
动物模型和人类临床试验中的其他研究表明，Fas信号传导对于CAR T的成功至关重要，特别是在基因异质性肿瘤中。基因异质性肿瘤具有不同细胞类型的混合，这些细胞对治疗可能有不同的反应。
Fas激动剂可以产生CAR-T旁观者效应，即治疗摧毁缺乏肿瘤靶向抗体设计打击的癌细胞。换句话说，激活Fas可能摧毁癌细胞并提高CAR T的疗效，对抗肿瘤的潜在一招制胜。
事实上，该研究表明，具有Fas受体表位突变版本的肿瘤根本不会对CAR T产生任何反应。这一发现可能导致新的测试，以确定哪些患者将最大程度地受益于CAR T细胞免疫疗法。
“在考虑给予患者CAR T疗法之前，我们应该了解患者的Fas状态——特别是在发现的表位周围的突变。”Tushir-Singh说道。“这是CAR T疗法旁观者治疗效果的明确标志。但更重要的是，这为开发激活Fas、选择性杀死肿瘤细胞，并潜在支持实体肿瘤CAR T细胞疗法奠定了基础。”
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