胆大妄为的疗法，针对眼睛疾病的遗传根源。

我们的眼睛，不像其他隐藏在我们身体深处的器官，是显而易见的。它们一直是艺术家的灵感，迷信者的象征，也是几个世纪以来科学家的研究对象。在古希腊，医学先驱们在公开的解剖中切开了它们，揭示了视网膜、角膜和虹膜的精细层次。在10世纪初，波斯医生al-Razi发现瞳孔会随着光线的多少而扩张和收缩。六个世纪后，文艺复兴时期的解剖学家Vesalius画出了眼球的横截面——但有一些错误。但是眼睛本身是不完美的：只要有一个缺陷，就可能导致整个器官出现故障或损坏。

事实证明，我们的视觉中存在着很多缺陷。根据2021年对美国人口普查、疾病控制和预防中心等机构25年数据的分析，超过700万美国人有某种形式的视力损失，这可能包括部分或完全失明。其中许多情况是天生的。DNA的特定区域发生突变，会导致眼睛的部件形成不正确。这会扭曲一个人的视觉，尤其是如果问题出在视网膜上，视网膜是眼睛后部的一层细胞，它捕捉进入的光线并将其传递给大脑。但是，如果我们能给一个视力有限的人一个修正过的基因版本，来修复不正常的部件呢？

目前，没有办法完全逆转遗传性的失明形式，这些形式通常是通过适应而不是治疗来管理的。“我和很多父母交谈，他们对缺乏标准的护理感到非常沮丧，”佛罗里达大学儿科系的教授Shannon Boye说。“他们渴望治愈。”

但是了解失明的遗传根源是有帮助的。理论上，如果科学家能够找出导致一个人视力受损的有问题的或缺失的DNA，他们就可以设计一个修正过的副本。新的基因代码被装载到无害的病毒中，这些病毒将治疗性的基因送到选定的细胞，然后将病毒注射到受影响的眼睛中。在那里，替换的DNA指示眼睛制造它需要再次看到的蛋白质。

实际上，这并不容易。美国食品和药物管理局(FDA)只批准了一种基因疗法来治疗一种失明形式——这也是该机构有史以来批准的第一种基因疗法。它被称为Luxturna，于2017年在美国获得批准，用于治疗导致Leber先天性盲视(LCA)的突变。在这种罕见的缺陷中，视网膜中的光感受器细胞发育不正确，变形或死亡，导致生命早期的视力迅速丧失。Luxturna提供了正确的基因版本，部分恢复了视力。

“这是一个天赐的情景，”马萨诸塞州大学陈医学院的视觉遗传学专家Claudio Punzo说。LCA有几种类型，但是Luxturna治疗的那种疾病的视网膜退化得更慢，这为基因疗法提供了更大的工作窗口。而且，患有这种病的人通常是完全失明的，所以即使他们的视力有一点改善，也是改变生活的。

在FDA批准之后，“不幸的是，这个领域陷入了停滞，”Boye说。但她相信，有了新的基因工具，Luxturna的成功故事可以在更大的规模上重现。

一个重要的步骤是设计更好的基因载体。许多基因疗法使用天然无害的腺相关病毒，研究人员修改它们，使它们能够定位到视网膜的光感受器或其他关键的细胞类型。Boye想象了一个模块化的系统，使用一套为不同目的地设计的病毒容器，其中任何基因都可以作为货物。

“我们能让它对每个人都有效吗？对每个突变都有效吗？很可能，是的，在某个时候，”Punzo说。“它只是变成了一个后勤问题。”导致失明的突变有数百种，找到正确的基因来修复正确的细胞并不是一件小事。对于那些太大而无法装入病毒的基因，CRISPR编辑技术可能提供了一种替代方法，直接在患者的DNA中纠正突变。在2022年，生物技术公司Editas尝试使用CRISPR来治疗一种LCA，通过删除视网膜基因CEP290中的一个突变，但是当14名参与者中只有三名的视力有所改善时，它暂停了试验。

对于有视力障碍的人来说，目前的治疗方法的侵入性是另一个主要的障碍。这些方法通常需要手术将基因送到靠近视网膜的地方，这个过程本身可能会导致轻微的视网膜损伤。对于一些疾病较轻的人，比如夜盲症或色盲，风险可能不值得微小的好处。在离视网膜较远的眼睛部位注射会比较少侵入性，但它们还不是基因疗法的标准。另一个吸引人的选择是眼药水，它最近在迈阿密大学的一项实验性治疗中首次使用，治疗了一个14岁的患有角膜瘢痕的男孩。经过几个月的局部治疗，他的视力恢复到接近正常的水平。

成本是另一个障碍。当Luxturna在2018年上市时，它的售价是每只眼睛42.5万美元。部分费用来自于制造不会伤害患者的病毒的细致过程。但另一部分原因是生物技术行业的不可抗拒的诱惑：我们可以帮你重新看到。对于那些逐渐失去视力的人来说，即使是减缓这个过程也可能是无价的——或者基因疗法公司是这样希望的。

大多数主要的保险公司都会为视网膜完好无损的患者支付每只眼睛一剂Luxturna的费用。但是那些有希望的人可能还要承担手术相关的自付费用，或者前往美国14个认证治疗中心之一的旅行费用。“这是一种非常昂贵的治疗，”Punzo说。“如果有更便宜的药物能够起作用，我认为它会改变市场。”

目前，有数十个针对遗传性失明形式的基因疗法临床试验正在进行中，还有更多的计划在筹备中。它们涵盖了各种不同的病症，包括Stargardt病(导致眼睛内积聚脂肪)、色盲和视网膜色素变性(导致视网膜退化)。但是进展缓慢：许多人已经做了十多年，还有很多年要走。

Boye亲身经历了这一点。她共同创立了一家名为Atsena Therapeutics的公司，该公司目前正在进行一项临床试验，使用一种病毒载体的代码来纠正导致LCA的突变。她对基因疗法能够逆转失明的信心来自于数据和患者的故事。她回忆起一个接受了纠正治疗的小女孩：随着她的视力改善，这个孩子第一次能够看到雪花——它们是如此的精致、神奇，与她一生中经历过的任何东西都不一样。

本文译自 Popular Science，由 BALI 编辑发布。

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