即使在疫情期间接种了数十亿剂疫苗后，mRNA疫苗仍然令人惊讶。今天的一项研究表明，它们可能会出乎意料地促使细胞产生少量意想不到的蛋白质。没有证据表明这些错误损害了新冠肺炎疫苗的安全性，该疫苗挽救了数百万人的生命，研究人员已经提出了一种解决方案，可能有助于使未来基于mRNA的疫苗或药物更安全、更有效。

其他科学家表示，今天在《自然》杂志上报道的这项新工作并没有什么令人担忧的，他们一致认为这可能有助于改进仍在开发中的mRNA治疗方法的设计。利兹大学的病毒学家斯蒂芬·格里芬告诉英国科学媒体中心，这项“里程碑式的研究”为细胞如何从天然和人工mRNA中制造蛋白质提供了新的见解。他补充道，“RNA技术在疫苗之外的一些未来更广泛的治疗用途可能涉及更高、更频繁的给药，因此任何和所有可能的问题都需要解决。”

mRNA链将细胞基因中编码的蓝图传递给称为核糖体的蛋白质制造机器。核糖体一次读取mRNA的三个碱基，每个所谓的密码子都指定了蛋白质中的一个氨基酸。潜在的mRNA疫苗和疗法包括携带特定蛋白质配方的人工mRNA。对于疫苗来说，目标是对这种蛋白质产生免疫反应，例如，新冠病毒的刺突蛋白。mRNA疗法旨在诱导人自身的细胞产生一种可以治疗疾病的蛋白质。

但是，由于外来RNA通常意味着病毒正在攻击，细胞往往会识别并破坏它。宾夕法尼亚大学的Katalin Karikó和Drew Weissman几十年前发现，如果他们改变了mRNA的一个碱基，用假尿苷取代尿苷，那么经过修饰的链可以在足够长的时间内躲避破坏，使细胞能够制造出预期的蛋白质。这项研究将于周日在瑞典获得诺贝尔奖，有助于加快潜在mRNA疫苗和疗法的开发。

然而，这项新工作发现，RNA修饰策略有一个陷阱。剑桥大学毒理学家Anne Willis和James Thaventhiran及其同事想知道假尿苷可能对蛋白质制造过程产生什么影响。核糖体有时会错误地翻译天然mRNA，研究人员想知道当插入改变的碱基时，这种错误是否更常见。他们设计了mRNA，只有当核糖体“打滑”并开始错误读取三个字母的密码子时，才能促使培养皿中的细胞产生荧光蛋白，这种错误被称为移码。对于天然mRNA，这通常会产生被细胞分解的无活性蛋白质。

研究人员发现，辉瑞和莫德纳新冠肺炎疫苗中使用的含有假尿苷形式的mRNA比含有正常尿苷的mRNA更有可能诱导移码蛋白。在他们的实验中，大约8%的实验mRNA产生的蛋白质发生了移码。

为了测试同样的效果是否在体内发生，研究小组比较了接种辉瑞公司生产的新冠肺炎mRNA疫苗或阿斯利康公司使用较少的DNA疫苗的小鼠的免疫反应。他们发现，接种辉瑞疫苗的小鼠产生了移码衍生蛋白的抗体，而接种阿斯利康疫苗的动物则没有。

研究人员随后检查了20名接种阿斯利康疫苗的人和21名接种辉瑞疫苗的人的免疫反应。大约三分之一的辉瑞疫苗接种者的血液样本显示出对移码蛋白的免疫反应，而阿斯利康疫苗接种者没有一份样本显示出免疫反应。研究人员表示，没有人报告他们的特定疫苗有任何副作用，也没有证据表明移码蛋白是有害的。

剑桥团队在新闻发布会上强调，他们的工作并不表明新冠肺炎疫苗是不安全的。事实上，Karikó指出，当受感染的细胞产生病毒蛋白时，移码经常自然发生。她说，这些移码蛋白可以自然地拓宽身体的免疫反应，因此，新冠肺炎疫苗甚至可能因误读而得到加强。当被问及这篇新论文时，辉瑞公司没有直接对其发现发表评论，但在一份声明中表示，其疫苗具有“积极的益处-风险状况”。莫德纳公司发言人拒绝置评。

但Thaventhiran表示，移码在mRNA技术的其他应用中可能更为重要，例如癌症疫苗，该疫苗旨在触发对肿瘤特异性蛋白质的免疫反应。癌症患者可能接受了其他会改变他们免疫力的治疗，因此他们可能更容易受到错误蛋白质和可能引发的任何免疫反应的影响。

剑桥研究小组的进一步实验提出了移码的原理，以及避免移码的可能方法。研究小组发现，当核糖体遇到假尿苷时，速度会减慢，尤其是当序列中连续包含几个假尿苷的时候。Willis说，这可能是因为改变后的碱基与核糖体的“配合度不如标准碱基”，这增加了移码的机会。但研究人员表示，有一个简单的解决方案。因为mRNA可以对一个给定的氨基酸使用几个密码子，所以可以设计分子来避免容易滑动的密码子。例如，mRNA设计者可以使用序列UUC(两个假尿苷和一个胞苷)代替UUU(三个假尿嘧啶)。两者都编码相同的氨基酸，但前者应该会产生更少的错误。威利斯说，这有点像写妈妈而不是妈妈。“意思是一样的。”

研究人员开发了一种算法，可以识别出潜在的问题序列，并用不太可能导致失误的序列代替它们。Willis说，因为有了同义密码子，同样的蛋白质仍然会被制造出来，只是更准确一些。“这是一个如此简单的解决方案，这就是它令人兴奋的地方。”

法兰克福歌德大学的分子生物学家Rolf Marschalek表示，在他确信移码是修饰mRNA的一个重要问题之前，他希望看到更多的证据。然而，他同意这项新工作并不是担心mRNA新冠肺炎疫苗安全性的理由。他说：“人们低估了奥密克戎变异株，因此没有接种最新的加强针，这是一个更大的问题。”。

本文译自 Science，由 两个猪头 编辑发布。

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