新的研究改变了我们对端粒生物学的理解
BALI @ 2024.03.03 , 07:01 上午研究发现端粒复制存在两个问题，端粒酶只解决部分问题。该研究为相关疾病治疗带来新希望。
半个世纪前，科学家 Jim Watson 和 Alexey Olovnikov 独立地意识到我们的 DNA 复制方式存在一个问题。线性 DNA 复制的一个怪癖决定了保护染色体末端的端粒应该在每次复制过程中缩短，这种现象被称为端粒复制问题。
但是，一个解决方案很快就出现了：Liz Blackburn 和 Carol Greider 发现了端粒酶，一种将端粒重复序列添加到染色体末端的酶。洛克菲勒大学的 Titia de Lange 说：“大家认为问题已经解决了。”
现在，发表在《自然》杂志上的一项研究表明，端粒复制问题不是一个，而是两个。此外，端粒酶只是解决方案的一部分——细胞还会使用 CST-Polα-primase 复合体，该复合体已在 de Lange 的实验室进行了广泛研究。
de Lange 说：“几十年来，我们一直认为我们知道端粒复制问题是什么，以及端粒酶如何解决它。” “事实证明，我们忽略了一半的问题。”
领先链问题
自从 DNA 双螺旋结构被描述以来，人们就知道 DNA 具有两条互补链，朝相反的方向运行——一条从 5' 到 3'；另一条从 3' 到 5'。
当 DNA 复制时，两条链被复制机制(也称为复制体)分离。复制体在没有中断的情况下复制 3' 到 5' 链，这个过程被称为领先链合成。但另一条链是从许多片段(Okazaki 片段)向后合成，这些片段后来被拼接在一起。
这个过程在染色体末端之前是相当直接的。在复制端粒时，领先链 DNA 复制应该复制 CCCTAA 重复序列以生成 TTAGGG 重复链，而滞后链合成应该做相反的事情，生成新的 CCCTAA 重复序列。
端粒复制问题之所以出现，是因为领先链合成无法复制端粒的最后部分，留下了一个没有其特征性 and crucial 3' 末端的钝端领先端端粒。端粒酶通过向端粒末端添加单链 TTAGGG 重复序列来解决这个问题。至于滞后链，DNA 合成应该没有问题。它可以从 3' 末端的某个地方开始最后一个 Okazaki 片段。
de Lange 实验室的高级研究员、论文的第一作者 Hiro Takai 说：“DNA 复制机制无法完全复制线性 DNA 的末端，就像你无法在地板上涂漆一样。”
滞后链问题
从生物学过程的描述来看，这个模型看起来是密不透风的。直到 Takai 在研究缺乏称为 CST-Polα-primase 复合体的细胞时做出了一个惊人的发现。
他和其他人之前已经表明，CST-Polα-primase 可以补充被 DNA 降解酶(称为核酸酶)攻击的端粒上的 CCCTAA 重复序列。这些新数据揭示了一些意想不到的事情：不仅领先链需要帮助——他还发现证据表明滞后链的末端也无法被复制体合成。
Takai 的工作表明，端粒复制问题比之前想象的要严重两倍，影响了 DNA 的两条链。de Lange 说：“这些结果与端粒复制模型并不一致。”
“在那一刻，Hiro 和我意识到，要么他的结果错了，要么模型错了。由于他的结果对我来说似乎非常可靠，我们需要重新审视这个模型。“
De Lange 联系了在剑桥分子生物学实验室研究 DNA 复制的生物化学家 Joseph T. P. Yeeles。Yeeles 同意，最好能仔细研究一下复制体在线性 DNA 模板末端的表现。复制体能否像有人提出的那样，利用3'悬垂来制造最后的冈崎片段？
Yeeles 的体外复制实验结果非常清楚。复制体不会在3'悬垂上生成冈崎片段；实际上，早在前导链到达5'末端之前，它就停止了滞后链的合成。第二个末端复制问题意味着，DNA 的两条链在每次分裂时都会缩短。端粒酶只是防止这种情况在前导链上发生，而 Hiro 的数据表明，CST-Polα-primase 解决了第二个末端复制问题，即滞后链的问题。
Takai 花了接下来的四年时间设计新的实验来确认 Yeeles 在体内的发现。他能够测量由于滞后链端粒复制问题导致的 DNA 损失量，揭示了 CST-Polα-primase 需要添加多少 CCCAAT 重复序列才能保持端粒完整。
这些结果改变了我们对端粒生物学的认识——需要修改教科书。但这些发现也可能具有临床意义。
遗传性 CST-Polα-primase 突变的人患有端粒疾病，例如 Coats plus 综合征，其特征是眼部疾病和大脑、骨骼和胃肠道异常。通过更好地了解我们如何维持端粒，我们或许能够找到治疗这些毁灭性疾病的方法。
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