新型基因电路将癌细胞变为“特洛伊木马”，降低耐药性，使治疗更容易

治疗癌症有时感觉像打地鼠游戏。癌症会对治疗产生耐药性，医生永远不知道耐药何时、何地、以何种形式出现，始终落后一步。但是，一支由宾州州立大学研究人员领导的团队找到了一种方法，可以重新编程疾病进化，设计出更易治疗的肿瘤。

他们创建了一个模块化基因电路，使癌细胞变成“特洛伊木马”，使其自我毁灭并杀死附近的耐药癌细胞。在人体细胞系和小鼠中进行的概念验证试验中，这个电路成功地战胜了各种耐药性。

这些发现今天(7月4日)发表在《自然生物技术》杂志上。研究人员还提交了专利申请，保护论文中描述的技术。

“这个想法源于挫折感。我们在开发新疗法治疗癌症方面做得并不差，但如何思考可能治愈更多晚期癌症？” 文章的资深作者、宾州州立大学生物医学工程系的Justin Pritchard教授说，“选择基因驱动是一个强大的新范式，用于进化指导抗癌疗法。我喜欢我们能够利用肿瘤的进化不可避免性对抗它的想法。”

抗癌新药的挑战

Pritchard说，新的个性化抗癌药物往往失败，不是因为疗效不好，而是因为癌症本身的多样性和异质性。即使一线疗法有效，最终也会产生耐药性，导致药物失效，使癌症复发。医生们发现自己回到了起点，用新的药物重复这个过程，直到再次出现耐药性。每次新疗法的循环都会升级，直到没有进一步的选择。

“你在玩打地鼠游戏。你不知道哪个地鼠会冒出来，所以你不知道哪种药物是治疗肿瘤的最佳选择。我们总是处于被动状态，准备不足，”该研究的主要作者、生物医学工程学博士后Scott Leighow说。

研究人员想知道，他们是否可以领先一步。在癌细胞有机会进化并意外出现之前，是否可以消除耐药机制？他们能否强迫一个特定的“地鼠”冒出来，一个他们更愿意并准备好对抗的“地鼠”？

这个最初的思想实验证明是可行的。团队创建了一个模块化电路，或双开关选择基因驱动，导入具有EGFR基因突变的非小细胞肺癌细胞。这种突变是现有市场药物可以靶向的生物标志物。

基因电路的工作原理

该电路有两个基因，或开关。开关一像选择基因一样，允许研究人员像开关一样打开和关闭耐药性。当开关一打开时，基因改造的细胞会暂时对特定药物产生耐药性，在这种情况下，是对非小细胞肺癌药物。当用药物治疗肿瘤时，本身对药物敏感的癌细胞会被杀死，留下改造后的耐药细胞和少量本身耐药的癌细胞。改造后的细胞最终会生长并挤掉本身耐药的细胞，防止它们放大并进化出新的耐药性。

最终肿瘤主要包含基因改造的细胞。当开关一关闭时，细胞再次对药物敏感。开关二是治疗性负载。它包含一个自杀基因，使改造后的细胞能够制造一种可扩散的毒素，能够杀死改造后的细胞和邻近的未改造细胞。

“它不仅杀死了改造的细胞，还杀死了周围的细胞，特别是本身耐药的细胞群，” Pritchard说，“这很关键。你想要消除的正是这个细胞群，这样肿瘤就不会复发。”

实验验证

团队首先模拟了肿瘤细胞群并使用数学模型测试了这一概念。接着，他们分别克隆了每个开关，将它们分别包装到病毒载体中，并在人体癌细胞系中单独测试其功能。然后，他们将两个开关结合到一个电路中并再次测试。当电路在体外实验中证明有效时，团队在小鼠中重复了实验。

“美妙之处在于，我们能够在不知道癌细胞是什么的情况下靶向它们，不需要等待它们生长或耐药性发展，因为到那时为时已晚，”Leighow说。

未来展望

研究人员不仅想知道电路是否有效，还想知道它能否在各种情况下工作。他们使用复杂的耐药性变异基因库对系统进行了压力测试，以查看基因驱动是否能够足够强大地对抗癌细胞群中可能出现的所有耐药基因方式。

结果表明：少数改造的细胞就能够接管癌细胞群，并消除高水平的基因异质性。Pritchard说，这是该论文在概念和实验上的最大优势之一。

“美妙之处在于，我们能够在不知道癌细胞是什么的情况下靶向它们，不需要等待它们生长或耐药性发展，因为到那时为时已晚，”Leighow说。

研究人员目前正在研究如何将这种基因电路安全、选择性地传递到生长中的肿瘤和最终的转移性疾病中。

该论文的其他宾州州立大学作者包括生物学副教授Marco Archetti；生物学博士后Shun Yao；生命科学学院研究生Ivan Sokirniy；以及生物医学工程系的Joshua Reynolds和Zeyu Yang。共同作者Haider Inam在研究期间是生物医学工程学博士生，目前是麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的研究科学家。加州大学圣地亚哥分校的教授Dominik Wodarz也参与了该论文的研究。

生命科学学院的HITS基金、国家癌症研究所和国家生物医学成像与生物工程研究所Trailblazer奖支持了这项工作。

本文译自 Penn State University，由 BALI 编辑发布。

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