1991年，八名志愿者在亚利桑那州图森附近的沙漠中封闭在一个巨大的温室里。他们是一个实验的一部分，旨在发现一系列精心策划的植物和动物是否能发展成为一个自给自足的生态系统："Biosphere 2"，独立于外部世界，即"Biosphere 1"。

就证明宏大生态真理而言，Biosphere 2实验并不成功。但作为一门边缘科学遇到巨额财富时可能发生的事情的说明，这是挺吸引人的。玻璃两侧发生了激烈的冲突。1994年，为这个设施买单的石油大亨埃德·巴斯清理了管理团队，并将权力交给了史蒂夫·班农，这位人物后来成为唐纳德·特朗普的主要顾问。然而，与此同时，一些人认为这是人类衰老科学的一次突破。

加州大学洛杉矶分校(UCLA)的病理学教授Roy Walford是当时八位生物圈居民之一。Walford和其他人的研究表明，限制动物的饮食可以显著延长它们的寿命。通过实验室的食物配制，可以使线虫、果蝇、啮齿动物和狗的寿命延长多达50%，虽然这样的饮食在矿物质、维生素等必需营养素上满足需要，但卡路里却少于一般认为的正常水平。

Biosphere 2让他得以在没有可能偷偷零食的人类身上测试这一理论。在每天摄入1750-2100卡路里(7320-8790千焦)的情况下，本来就苗条的生物圈居民们都减轻了体重。但是到了八个月后，他们的体重稳定下来。虽然他们看上去很憔悴，但能量水平依然很高。血液测试显示出与寿命延长的饮食限制鼠类匹配的生理反应。

一些人因此将饮食限制纳入了自己的生活，正如Walford所做的那样。但这类饮食，远超过任何一个理智的人可能渴望的减肥努力，是很难坚持的。这激发了人们对寻找无需饮食限制也能获得同样好处的方法的兴趣。

卡路里是衡量细胞从食物分解其化学成分中获得能量的量度。这种分解的确切性质以及所有零件的去向，都由一系列的信号途径控制，其任务是匹配细胞的活动、有机体需要及可用的能量。这些营养信号途径的功能障碍是 López-Otín 博士及其同事列举的衰老的12个标志之一。

如果节食成功的背后有一个普遍真理，那就是当能量供应紧缺时，细胞中的营养信号途径会更加关注正在发生的事情，并使细胞保持更好的状态。如果要在不减少卡路里的情况下利用相同的途径，则需要了解哪些其他线索可以产生相同的效果。

如果这些途径都具有明确、清晰了解的功能，研究就会更容易做也更容易理解。不幸的是，并非如此。途径通常调节不止一个功能，功能通常由多个途径调节，途径最远端的部分经常是晦涩难懂的。为了使情况更加不易理解，途径中涉及的蛋白质的名称极其晦涩难懂。

以 MTORC1 途径为例。这个蛋白复合体名称的由来，是因为一种叫做雷帕霉素的免疫抑制剂对它有强烈的影响：因此得名"机械靶向雷帕霉素复合体1"。但是，这并不能真正指示出 MTORC1 所在的信号途径是一套旨在响应营养素供应(例如，提供能量的葡萄糖和制造蛋白质的氨基酸)和使用障碍(例如，氧气含量低)来调节新陈代谢的复杂控制和反馈系统。

这种监管权力的范围是广泛的；它影响细胞分解损坏内部结构("自噬")、它们的蛋白质含量平衡("蛋白质稳态")以及它们的线粒体复制的速率，这些线粒体负责将所接收的卡路里转化为其蛋白质可以使用的能量形式。自噬、蛋白质稳态和线粒体复制是衰老的12个标志中的另外三个。

而且，以 MTORC1 命名的雷帕霉素，尽管抑制它们的免疫反应，但实际上能延长实验室动物的寿命。这使得一些长寿爱好者寻求雷帕霉素的非官方处方。但它的副作用，包括贫血和胰岛素不敏感，使得雷帕霉素不适合广泛使用。因此，人们正在寻找"雷帕类似物"，这些可以在没有那么多代价的情况下提供调整良好的 MTORC1 途径的益处。

另一个被节食研究界定为有前景的途径是以一种叫 AMPK 的蛋白质命名的(不要问)。这个途径调节 ATP 的生产，ATP 是在线粒体中产生的一个小型能量载体分子。当 ATP 水平下降时，AMPK途径增加细胞对胰岛素的敏感度。

二型糖尿病药物二甲双胍通过激活 AMPK途径来治疗，就像雷帕霉素一样，它延长了健康小鼠的寿命。它对于糖尿病患者也是如此。2014年发表的一项研究显示，使用二甲双胍治疗的糖尿病患者的死亡率降低，不仅与未使用该药物的患者相比，甚至与未服药的健康对照组相比也是如此。

毫不奇怪，二甲双胍也被非官方使用，可能比雷帕霉素更广泛。美国衰老研究联合会，一个非营利组织，希望很快启动为期六年的针对65至79岁人群的3000人临床试验，来测量它的效果。这项名为"用二甲双胍对抗衰老"(TAME)的试验将看看二甲双胍是否有助于预防心血管疾病、癌症和认知衰退；它还将测试二甲双胍是否减少了所有原因的死亡率假说。

另一组最初开发用于治疗糖尿病但现在更广泛使用的药物是 GLP-1 受体激动剂。最著名的，赛马肽(作为 Wegovy 出售)，已在各个地方特别许可用于无糖尿病但仍需要减肥的人员。这些药物是否会让患者比同等体重不使用药物的人寿命更长，这是一个悬而未决的问题。没有发表的研究显示这些药物对实验室动物的寿命有影响。

一种确实对实验室动物有作用的物质是牛磺酸，一种广泛用作膳食补充剂的氨基酸。根据加州诺瓦托市巴克衰老研究所的 Parminder Singh 和同事们最近的一篇论文，在小鼠中牛磺酸增加了10％的寿命；其中一些似乎是由于营养信号的作用。但是也有四五个其他衰老标志的影响。人类随着年龄的增长，牛磺酸水平会下降，但在活到100岁以上的人中，水平显著保持较高。

营养素敏感性也可能通过一种叫做 NAD+ 的分子增强。一些酶——催化化学反应的蛋白质——需要一种小型额外的分子才能发挥作用。NAD+ 就是这样一种"辅酶"。如果没有它的存在，超过300种酶就无法完成对细胞的贡献。如果给小鼠更多的 NAD+，它们的寿命会更长。

考虑到 NAD+ 对它的恩惠这么慷慨，很难确切知道它帮助的哪些酶负责提供这种效果。但一个看上去特别有趣的连接是与一组叫做 sirtuins 的蛋白质有关。

Sirtuins 二十年前受到关注，当时哈佛大学生物老化研究中心联席主任 David Sinclair 显示，刺激它们的产生能延长各种实验室动物的寿命。一种刺激形式是饮食限制。但 Sinclair 博士发现了一种化学替代品：白藜芦醇，这是一种分子，在许多地方都有，包括红葡萄皮中。

Sinclair 博士绝不回避媒体；他的发现引起了很大的轰动。他创立了一家公司，Sirtris，生产适合人体的白藜芦醇衍生物。这项工作没有取得太多成果。在被葛兰素史克收购后，Sirtris 在2013年停止了作为一个独立实体的存在。

这似乎是一个警示故事。但它也可以被看作是希望的理由。Sirtuins受到了很多关注，因为已经有一段时间没有类似的关于长寿的可信声明了。它们的故事为这类研究提供了一个蓝图：一种机制看起来很有趣，一个分子似乎很有前景，进行了调查，得出了结论。现在有更多的机制和药物正在以同样的方式接受审视。一些怀疑是有理由的。但没有理由相信，仅仅因为迄今为止所看到的少数几个没有取得结果，就没有它们中的任何一个会得到结果。

本文译自 Economist，由 BALI 编辑发布。

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