研究发现阿尔茨海默病最大遗传风险因素可能导致脑内免疫细胞脂肪滴积累，提示了一种此前被忽视的潜在发病原因。

阿尔茨海默病是一种可怕的神经退行性疾病，会逐渐导致记忆力丧失和认知能力下降。目前，针对该病的有效治疗方法仍然缺乏。

一项新的研究表明，阿尔茨海默病的根本原因可能与脑细胞中脂肪滴的堆积有关。

宾夕法尼亚大学的 Michael Haney 表示，针对这些脂肪滴的治疗方法可能会比目前针对蛋白质的药物策略更有效。他说：“这为治疗方法的开发开辟了一条新途径。”

长期以来，人们认为阿尔茨海默病是由β-淀粉样蛋白在神经细胞之间形成斑块引起的。另一种可能的病因是tau蛋白缠结，它是由另一种蛋白质tau聚集而成的，并储存在神经细胞内。

关于哪种蛋白质是关键的罪魁祸首，争论已经持续了几十年。目前，淀粉样蛋白假说占据主导地位，因为一些能够清除大脑中淀粉样蛋白的抗体疗法最近显示出对延缓阿尔茨海默病患者记忆力丧失具有一定的效果。

然而，Haney 指出，这种争论忽略了这样一个事实：在死于阿尔茨海默病的人的大脑中也可以看到脂肪滴。早在20世纪初，德国医生 Alois Alzheimer 就首次描述了这些脂肪滴，他将这种疾病命名为自己。他注意到，Alzheimer 病患者的大脑中存在淀粉样蛋白斑块、tau缠结和脂肪滴。然而，几十年来，脂肪滴一直被人们忽视。

在最新研究中，哈尼对阿尔茨海默病最大的遗传风险因素——APOE基因进行了研究。APOE基因编码的蛋白质帮助脂肪进出细胞。

人们拥有不同版本的APOE基因，分别称为APOE2、APOE3和APOE4。其中，APOE2使患阿尔茨海默病的风险最低，而APOE4使风险最高——尽管目前还不清楚原因。

为了进一步阐明原因，哈尼和他的同事们在加利福尼亚州斯坦福大学进行了一系列实验。首先，该团队使用了一种叫做单细胞RNA测序的相对较新技术来识别单个细胞中正在制造哪些蛋白质。他们将该技术应用于死于阿尔茨海默病的人的组织样本，这些样本中的人要么拥有两个APOE4变异体，要么拥有两个APOE3变异体。

结果表明，APOE4携带者的关键差异在于他们大脑中的免疫细胞中一种特定酶的水平更高，这种酶的作用是增强这些细胞中的脂肪滴。

在进一步的实验中，该团队使用来自APOE4或APOE3变异体携带者的活人细胞，在培养皿中培养了一种叫做小胶质细胞的脑免疫细胞。将淀粉样蛋白应用于这些细胞会使它们积累脂肪，尤其是在它们拥有APOE4变异体的情况下。

该团队得出结论，在阿尔茨海默病中，淀粉样蛋白的积累会触发脂肪积累。这反过来又会导致神经元内tau蛋白的积累，从而导致细胞死亡，最终导致记忆力丧失和认知障碍等症状。

哈尼说，之前的研究发现，其他会增加阿尔茨海默病风险的基因(但程度低于APOE4)往往与脂肪代谢或免疫系统有关，这进一步支持了他们的假设。

英国伯明翰阿斯顿大学的 Irundika Dias 没有参与这项研究，她说之前的研究表明，其他类型脑细胞中的脂肪代谢也可能发挥作用。她说：“所有这些[发现]的共同点是脂质[脂肪]代谢的参与。” “但这篇论文非常有趣。”

这项研究结果与另一项研究相吻合，该研究表明，有害的APOE基因变异体是超过四分之三的阿尔茨海默病病例的背后原因。这项由伦敦大学学院的 Dylan Williams 及其同事进行的研究基于一项名为UK Biobank的人口研究，该研究记录了人们的APOE基因变异体并追踪了他们的健康记录。

他们在网上发表的一篇论文中报告说，与拥有两个最低风险变异体APOE2的人相比，拥有一个或两个其他变异体的人患阿尔茨海默病的可能性几乎高出四倍。

Williams 表示，这意味着如果我们能够以某种方式干预这条分子通路，大约75%的阿尔茨海默病患者就不会患病。他说：“鉴于我们处于一种罕见的情况，即这种蛋白质的差异似乎是导致大多数疾病负担的原因，如果我们设计能够以某种方式减轻这种风险的药物，我们预计可以预防大多数疾病。”

这项研究为开发更有效的阿尔茨海默病治疗方法提供了新的希望。未来的研究将进一步探索脂肪滴在阿尔茨海默病中的作用，并寻找能够靶向这些脂肪滴的药物或其他治疗方法。

本文译自 New Scientist，由 BALI 编辑发布。

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