CRISPR分子剪刀有望彻底改变遗传疾病的治疗方法。它可以用于纠正基因组中特定的缺陷片段。然而，研究发现这种修复方式在某些情况下会引入新的基因缺陷，慢性肉芽肿病就是一个例子。

苏黎世大学ImmuGene项目的基础研究人员和临床医生团队在《Communications Biology》上报告了这一发现。

慢性肉芽肿病是一种罕见的遗传疾病，发病率约为十二万分之一。该病会削弱免疫系统，使患者易于感染严重甚至致命的疾病。

其成因是NCF1基因DNA序列中缺少两个碱基，这一缺陷导致无法生成一种对抗细菌和霉菌的重要酶复合体。

CRISPR工具展现潜力

研究团队利用CRISPR系统将缺失的碱基成功插入到正确位置。他们在具有与慢性肉芽肿病患者相同基因缺陷的免疫细胞培养物中进行了实验。

“这是CRISPR技术用于纠正该疾病基因突变的有前景的成果，”团队负责人、苏黎世大学儿童医院和再生医学研究所的Janine Reichenbach教授表示。

但完美并非没有缺陷

然而，部分修复细胞出现了新缺陷。修复区域的染色体部分片段丢失。这一问题源于NCF1基因的特殊遗传结构：该基因在同一染色体上出现三次，一次为活性基因，两次为假基因。

这些假基因与有缺陷的NCF1序列相同，通常不用于生成酶复合体。

CRISPR分子剪刀无法分辨基因的不同版本，因此偶尔会在染色体上多个位置同时切割DNA——既在活性NCF1基因位置也在假基因位置。随后，基因片段在重新连接时可能出现错位或丢失。其医疗后果难以预测，最坏情况下甚至会导致白血病。

“这提醒我们在临床应用中要谨慎使用CRISPR技术，”Reichenbach警告道。

寻求更安全的方法

为了减少风险，团队测试了一些替代方法，包括改进的CRISPR组件版本。他们还尝试了能降低染色体多点切割几率的保护措施。然而，所有措施都未能完全消除这些不良副作用。

“此研究揭示了CRISPR疗法的前景与挑战，”合著者、苏黎世大学生物化学系教授Martin Jinek说。他认为该研究为慢性肉芽肿病和其他遗传疾病基因编辑疗法的发展提供了宝贵的见解。

“然而，为了在未来实现更安全、更有效的治疗方式，还需进一步的技术进展。”

本文译自 phys.org，由 BALI 编辑发布。

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