一项新研究揭开了这种“神药”在活体动物中的作用机理。
数百万患者服用二甲双胍,这是一种降低血糖的2型糖尿病药物。研究显示,这种“神药”还可以减缓癌症生长、改善新冠预后并降低炎症。然而,科学家们直到现在仍未明确其具体的作用机制。
最新的西北大学医学研究首次在小鼠实验中提供直接证据:二甲双胍通过干扰线粒体——被称为细胞“能量工厂”——可逆性地削弱细胞能量供应,从而降低血糖水平。
更具体来说,二甲双胍阻断了线粒体能量生成的关键部分——线粒体复合体I。通过这种作用,它能选择性地针对可能促进疾病进展的细胞,而不对健康细胞造成显著损伤。
“这项研究让我们更清楚地了解了二甲双胍的作用机制。”研究通讯作者Navdeep Chandel表示。他是西北大学范伯格医学院生物化学和分子遗传学教授,同时担任Chan Zuckerberg Initiative研究员。这项研究的第一作者是范伯格医学院肺病和危重症医学研究助理教授Colleen Reczek。
“尽管数百万人服用二甲双胍,其具体机制一直是个谜。这项研究解释了二甲双胍如何通过干扰线粒体来降低血糖。”Chandel补充道。
二甲双胍自60多年前就被用于治疗糖尿病。这种相对廉价的药物来源于法国紫罗兰植物提取物,至今仍是全球2型糖尿病患者的首选治疗药物。Chandel提到,在美国,一些患者还会将其与其他药物联用,比如司美格鲁肽类药物(如Ozempic或Mounjaro)。
科学家提出过许多关于二甲双胍作用的理论,但这些理论通常基于不同领域的研究,证据间接且缺乏统一性。
“每年都会出现新的关于二甲双胍作用靶点的假说,随后几年又会被争论,但始终没有共识。”Chandel说道。
由于二甲双胍需要特定转运体进入细胞内部(线粒体所在的区域),它的作用主要局限于少数细胞类型,尤其是肠道、肝脏和肾脏细胞。为了验证线粒体复合体I在降低血糖中的作用,Reczek团队创造了基因改造小鼠,这些小鼠携带类似线粒体复合体I但对二甲双胍抑制作用有抗性的酵母酶NDI1。
研究人员比较了普通小鼠与NDI1表达小鼠在使用二甲双胍前后的血糖水平。结果显示,普通小鼠的血糖水平在服用二甲双胍后降低,而NDI1表达小鼠的血糖水平则减少较少,表明二甲双胍通过作用于线粒体复合体I来降低血糖。
“NDI1表达小鼠并未完全抵抗二甲双胍的降糖作用,这表明它可能还作用于其他路径,但需要进一步研究。”Chandel表示。
此前,Chandel团队曾利用NDI1证明,二甲双胍通过抑制癌细胞线粒体复合体I,也能产生抗癌效果。此外,研究共同作者、范伯格医学院肺病和危重症医学部主任Dr. Scott Budinger曾与Chandel共同研究发现,二甲双胍可以通过干扰线粒体复合体I,减少小鼠因污染诱发的炎症反应。
“我们认为,二甲双胍在降低血糖、减轻炎症及其潜在抗癌作用上的多样效果,部分可以通过抑制线粒体复合体I来解释。”Chandel总结道。“未来还需要其他研究验证这一假设,线粒体复合体I抑制可能是二甲双胍改善人类健康的统一机制。”
这篇论文得到了美国国立卫生研究院(NIH)、美国心肺血液研究所(NHLBI)、西北大学肺病和危重症医学Cugell博士前奖学金、疾病细胞和分子基础研究项目、信号转导和癌症研究NRSA培训项目、格伦医学研究基金会等机构的支持。
本文译自 Northwestern University,由 BALI 编辑发布。
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