科学家揭示Aplp1蛋白与Lag3的互动可能是帕金森病进展的关键,现有癌症药物或已为治疗提供新希望。

研究人员发现,一种名为Aplp1的细胞表面蛋白在帕金森病中扮演了传播病变物质的角色,这些物质在大脑内从细胞之间扩散。令人鼓舞的是,一种已获得FDA批准的癌症药物,通过靶向另一种名为Lag3的蛋白,这种蛋白与Aplp1有相互作用,能够在小鼠中阻止病变物质的扩散,这表明一种潜在的治疗方法可能已经存在。

在去年发布的一篇论文中,国际科研团队描述了这两种蛋白如何协同作用,帮助有害的α-突触核蛋白聚集体进入大脑细胞。约翰霍普金斯大学的神经科学家Xiaobo Mao表示:“现在我们知道了Aplp1和Lag3是如何相互作用的,这为我们理解α-突触核蛋白如何促使帕金森病的病程提供了新的视角。我们的发现还表明,靶向这一相互作用的药物,可能显著减缓帕金森病和其他神经退行性疾病的进程。”

全球有超过850万人患有帕金森病,它是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病。作为一种进行性运动障碍疾病,帕金森病通常在症状出现时才会被诊断,症状包括震颤、僵硬、平衡问题、言语困难、睡眠障碍和精神健康问题。目前,帕金森病尚无治愈方法,患者最终可能难以行走或言语。

帕金森病的症状主要源于大脑黑质区域多巴胺生产神经元的死亡或损伤,这一地区负责精细的运动控制。这被认为是由路易小体引起的,路易小体是由错误折叠的α-突触核蛋白组成的异常蛋白聚集体,能够在神经元之间传播。

α-突触核蛋白通常保持神经元之间的正常功能性沟通,但当它被错误折叠并且不可溶时,问题便会出现。然而,识别这种折叠异常是帕金森病的原因还是症状依然困难。

过去的研究发现,Lag3蛋白能够与α-突触核蛋白结合并在神经元中传播帕金森病病理。尽管删除Lag3能显著抑制这一过程,但并不能完全阻止,表明还有另一种蛋白在神经元吸收错误折叠的α-突触核蛋白中发挥作用。

约翰霍普金斯大学的神经科学家Valina Dawson表示:“我们的研究表明,Lag3并不是唯一能够帮助神经元吸收α-突触核蛋白的细胞表面蛋白,因此我们将注意力转向了Aplp1。”

研究人员使用基因改造小鼠,实验中有些小鼠缺少Aplp1或Lag3蛋白,或者两者都缺少。结果发现,Aplp1和Lag3可以各自独立地帮助脑细胞吸收有害的α-突触核蛋白,但两者一起时,吸收量显著增加。当小鼠缺少Aplp1和Lag3时,有害的α-突触核蛋白进入健康脑细胞的量减少了90%,这意味着这两种蛋白的缺失比单独缺失其中一种时,能有效阻止更多有害的蛋白聚集物进入神经元。

研究人员给正常小鼠使用了 nivolumab/relatlimab,一种用于治疗黑色素瘤的药物,含有抗Lag3抗体,结果发现该药物也能阻止Aplp1和Lag3的相互作用,再次几乎完全阻止了α-突触核蛋白聚集体在神经元中的形成。约翰霍普金斯大学的神经科学家Ted Dawson表示:“抗Lag3抗体成功地阻止了α-突触核蛋白种子在小鼠模型中的传播,且效果比单独删除Lag3更好,因为Aplp1与Lag3紧密相连。”

下一步将是将Lag3抗体应用于帕金森病和阿尔茨海默病的小鼠模型中进行测试,研究也表明Lag3可能是这些疾病的靶点之一。

本文译自 ScienceAlert,由 BALI 编辑发布。

[ 广告 ]
赞一个 (1)

PREV :
NEXT :