偏头痛不再是无法治愈的折磨，新的药物和研究正在改变现状。从药物的突破到脑部机制的探索，科学家们正在揭开这一难解之谜，给全球十亿人带来新的希望。

能够预防或缓解偏头痛发作的药物只对部分人有效。研究开始揭示其中的原因。

Andrea West 清楚地记得第一次听说一种新型偏头痛药物的情景，这种药物可能结束她几十年的痛苦。那是2021年，她在广播中听到一位科学家讨论 gepants 的前景，这是一类药物，首次似乎能够预防偏头痛发作。West 密切关注这些药物的消息，当她去年听说 atogepant 在英国获批使用时，立即前往医生那里。

West 已经忍受偏头痛70年。自从开始服用这种药物，她再也没有发作过。“这是神奇的药物，真的改变了我的生活。”她说。

长期以来，偏头痛被视为一种无法缓解的痛苦。在古埃及，医生会在人们的头上绑上黏土鳄鱼，祈求最好的结果。即使到了17世纪，外科医生仍然在人们的头骨上钻孔，有人猜测这是为了释放偏头痛。20世纪带来了更有效的治疗方法，但这些方法对全球约10亿偏头痛患者中的相当一部分人无效。

如今，随着多方面的进展，这一领域充满了新的希望。过去几十年的医学进步，包括 gepants 和相关疗法的获批，使偏头痛被重新定义为“一种可治疗和可管理的疾病”，加州大学尔湾分校的神经药理学家 Diana Krause 说。

与此同时，研究正在揭示这种疾病的更多真相，并指明未来的研究方向。例如，研究表明，偏头痛是一种广泛的现象，起源于大脑，可能表现为多种令人虚弱的症状，包括对光的敏感、先兆、脑雾和疲劳。“我曾认为残疾与疼痛相伴，只有当疼痛变得严重时，人们才会受到影响。这不仅是错误的，而且我们有治疗方法来改变这一点。”纽约市爱因斯坦医学院的神经科学家 Richard Lipton 说。

研究人员正试图找出什么会触发易患偏头痛的大脑进入过度活跃状态，导致全面发作，或者说，什么使大脑容易患上这种疾病。德国汉堡-埃普多夫大学医学中心的神经科学家 Arne May 认为，需要一种新的、更广泛的研究和治疗方法。他说：“要完全阻止偏头痛，而不仅仅是头痛，我们需要创建新的框架，了解大脑如何激活整个偏头痛系统。”

奇迹药物？

当 May 在1990年代开始研究偏头痛时，主流观点认为偏头痛是一种心理问题或血管性头痛，疼痛是由血管扩张引起的。May 说，这些心理联系带来了污名。“没有人相信患有偏头痛的人，他们只是认为这些人不想工作。那时，几乎所有我的病人都不得不去看心理医生或精神科医生。”Krause 说，这个领域仍在从这些观念中恢复。大多数临床医生已经放弃了心理问题的说法，但偏头痛是一种特别严重的头痛的观念至今仍然存在。

1990年代，May 和其他研究人员开始对偏头痛患者进行脑部扫描，首次发现在头痛发作期间，大脑的某些区域被激活，这表明偏头痛不仅仅是血管问题。“从那时起，很多事情都改变了。这是人们第一次能够指出偏头痛是一种生物性疾病。”May 说。

研究人员发现，大脑活动的变化在所谓的前驱期开始出现，这一阶段在发作前几小时到几天就会开始。前驱期伴随着一系列症状，包括恶心、食欲、眩晕、疲劳和打哈欠。这通常会伴随着持续数天的偏头痛发作期，带来难以忍受的头痛和其他身体及心理症状。发作结束后，后遗症期会带来抑郁、欣快和疲劳等症状。发作间期也可能伴有症状。

但偏头痛的症状类型、严重程度和原因因人而异。英国编辑 Dom Horton 从未头痛，但他总是经历其他偏头痛症状。“持续的眩晕和头脑混乱一直存在，”他说，有时这些症状会严重到让他无法离开家。苏格兰兽医 Fiona Gartside 对噪音、光线和运动敏感，感到极度疲劳，头痛有时会严重到让她失去知觉，“这是一种解脱。”她说。偏头痛甚至可能导致类似于12世纪女修道院院长 Hildegard von Bingen 所描绘的“生命之光的反射”的全面视觉幻觉，她被认为患有带有先兆的偏头痛。

尽管症状各异，但对普通非偏头痛性头痛的研究却带来了偏头痛治疗的革命性进展。Gepant 药物和少数单克隆抗体被设计用来阻断 CGRP 的活性。它们源自几十年来对 CGRP 在头痛中作用的研究，是一个真正的“从实验室到病床的成功故事”，伦敦国王学院的神经科学家 Peter Goadsby 说，他与瑞典隆德大学的 Lars Edvinsson 和其他合作者在1980年代开创了这一研究。

头痛开始于感觉神经，称为 nociceptors，在脑膜中被激活，向大脑传递疼痛信号。Goadsby 的研究表明，CGRP 是使这些 nociceptors 敏感的关键因素。阻断这种肽的药物在偏头痛患者中的临床试验证明，它们不仅能缓解头痛，有时还能预防发作。Goadsby 说，看到人们对 gepants 的完全反应令人震惊。“病人回来时甚至流下了眼泪，”他说，“他们已经忘记了什么是正常的。”

从 CGRP 阻断剂的成功中，很容易将 CGRP 视为偏头痛的“X 因子”。然而，显然还有其他因素在起作用。CGRP 阻断剂只对一部分人有效，有些研究表明仅对五分之一的人有效。即使对那些对药物反应良好的人，一些偏头痛症状也往往会持续。例如，尽管 West 服用的 atogepant 阻止了她的偏头痛发作，但她仍然会有恶心的发作。尽管 atogepant 减轻了 Gartside 的症状，但偏头痛仍然主导着她的生活。“这是一种不断在预防、服药、避免诱因、疲劳、恐惧和发作预期之间的平衡。”她说。

偏头痛与大脑

Goadsby 说，CGRP 阻断剂的混合结果表明，对偏头痛的生物学理解还有很大的空白。“这告诉我们，还有其他偏头痛的框架和途径需要发现。”他说。May 同意这一观点。他认为，要找到偏头痛的新机制，需要一种根本性的思维转变。“我们太过关注偏头痛作为一种头痛疾病，”他说，“大多数人的思维都停留在 CGRP 上，但 CGRP 并不是唯一的答案。”他说，科学家们还没有完全理解偏头痛发作在大脑中的表现。

近年来的研究巩固了下丘脑作为这种疾病中心的地位。“它必须涉及到边缘系统，而下丘脑是其中的核心。”May 说。边缘系统是一组相互连接的大脑结构，处理感觉信息并调节情绪。研究人员对偏头痛患者进行了几周的间隔脑部扫描，发现在偏头痛发作前，下丘脑与大脑各部分的连接增加，然后在头痛期间崩溃。

May 和其他研究人员认为，下丘脑在发作前两天失去对边缘系统的控制，导致意识体验的变化，这可能解释了对光和声音的敏感性或认知障碍等症状。同时，下丘脑控制的崩溃打破了体内的平衡，这解释了为什么在偏头痛发作时，疲劳、恶心、打哈欠和食欲变化等症状会变得常见，Krause 说。

Goadsby 同意下丘脑的重要性，但认为情况比简单的失控更复杂。他假设，当“偏头痛网络”的任何部分，包括下丘脑、丘脑和边缘系统，被过度刺激时，发作就会开始。研究人员尚未确定哪些大脑区域属于这个网络，或者在发作期间这些区域被激活的“确切顺序”，Goadsby 说。

先天倾向与诱因

偏头痛研究人员现在谈论的是一种假设的“偏头痛阈值”，即环境或生理诱因将大脑活动推入失调状态。

诱因的列表很长。West 的偏头痛与某些食物、饥饿、压力和激素变化密切相关。她以前在月经期间会有严重的头痛，然后在绝经后发展成为持续三天的全面偏头痛。超过一半的女性偏头痛患者每月在月经期间都会发作。偏头痛在女性中也比男性多三倍；这是育龄妇女最常见的致残问题，而且在接受激素替代疗法的跨性别女性中似乎同样常见。

研究表明，激素、食物和环境化学物质可能激活信号通路，触发 CGRP 的释放，导致头痛。但一些偏头痛患者报告的其他诱因，如天气变化，仍然不明确。

科学家们最困惑的问题之一是，为什么这些事件在一些人身上会引发偏头痛，而在另一些人身上则不会。显然，一些答案在于基因，昆士兰科技大学的遗传学家 Lyn Griffiths 说。偏头痛的估计遗传率为35-60%。

可以通过调查许多基因变异来估算一个人患偏头痛的可能性，即多基因风险评分。但 Griffiths 说，多基因风险评分还不够可靠，无法让临床医生预测某人是否会患上偏头痛。

明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的神经科学家 Chia-Chun Chiang 希望人工智能(AI)能帮助找到人们偏头痛先天倾向与诱发事件之间的关系。她正在用大量偏头痛患者的数据训练 AI 算法，以预测偏头痛发作和治疗效果。她去年10月发表的一种算法，在计算体质指数、家族史以及发作的频率和持续时间等因素后，准确率达到80%。

Chiang 还在开发能够根据睡眠问题、天气变化、光敏感和恶心等因素和症状预测偏头痛发作的算法。这些数据都来自人们的日记和可穿戴设备。尽管这些工具仍在开发中，Chiang 预计它们可能在未来几年内推出，帮助人们提前采取预防措施或治疗。“这有助于他们规划生活。”她说。

循环性疾病

理解偏头痛的进展一直充满波折。“很长一段时间，人们都不重视偏头痛。”Chiang 说。Lipton 说，这种情况因为过于关注头痛症状而加剧。即使在偏头痛研究人员中，偏头痛仅仅是头痛的观念也非常强烈，以至于直到2000年代，资助机构仍然忽视那些追求其他想法的人。Goadsby 说，一位评审他的研究的科学家曾宣称，研究偏头痛早期前驱期是“完全浪费时间”。

但情况正在改变。Lipton 现在正与美国食品药品监督管理局(FDA)合作，开展一项旨在开发超越头痛的偏头痛临床测量的研究。该项目名为“偏头痛临床结果评估系统”(MiCOAS)，已经确定了四个新的偏头痛损伤领域：认知功能；身体功能；社交和情感功能；以及传统的偏头痛症状，如头痛、恶心和光敏感。Lipton 说，测量认知症状尤为重要，以展示治疗的益处或缺点。在最早的 CGRP 阻断剂，如 erenumab 和 galcanezumab，进行临床试验时，它们的成功与否是根据头痛的严重程度、光敏感和恶心等因素来判断的，但很少考虑其他因素。

研究开始表明，认知症状在偏头痛发作间期也常见。发作间期通常被认为是无症状的，但脑成像和脑电图研究表明，大脑活动一直在被打断。

May 认为，每个人偶尔都会受到类似偏头痛的症状困扰。“我们的大脑中都有这些相同的循环系统，”他说。一些人会频繁出现恶心或头痛，但只有其中的一部分人会在此基础上出现间歇性偏头痛发作。然后，一部分间歇性偏头痛患者会发展为慢性偏头痛——这种疾病的特征是每月有15天或更多的头痛天数。

对于 Gartside 来说，她在40多岁时被诊断为慢性偏头痛，尽管她一生都在经历这种疾病，她感觉这种疾病把她分裂成了两个不同的人：“一个能干且有能力，另一个则疲惫、情绪不稳定且思维迟缓。”2021年，她获得了 CGRP 阻断剂，感觉自己重新变得完整。“这是难以置信的，”她说，但这种感觉只持续了很短的时间：18个月后，她因副作用停止了治疗。

偏头痛研究在过去五年中取得了长足进展，特别是随着 CGRP 阻断剂的开发，这些药物改变了许多人的生活。但许多科学家质疑，是否有可能在不进行根本性思维转变的情况下，治疗偏头痛的所有复杂性，而这种转变将使研究重点从头痛和 CGRP 转移开来。May 说，除非研究人员“了解偏头痛的起源”，否则它将继续主导全球10亿人的生活。

本文译自 nature，由 BALI 编辑发布。

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