女性为何老得慢？大脑中的沉默基因苏醒了
BALI @ 2025.03.12 , 08:03 上午研究发现，女性大脑中“沉睡”的 X 染色体会在晚年苏醒，助力记忆与学习。这可能是女性寿命更长、认知衰退更慢的关键。
女性的 X 染色体或许并不像我们以为的那样一直保持沉默。一项新研究揭示，随着年龄增长，那些被认为“睡着”的 X 染色体会在大脑中逐渐苏醒，尤其是在负责学习和记忆的重要区域。这项发现来自对小鼠和人类的双重观察，可能会解开一个长久的谜团：为什么女性比男性活得更久，脑子老得也更慢。
加州大学旧金山分校(UCSF)的神经学家 Dena Dubal 对此颇有感触。她说：“正常情况下，女性的脑子老化时看起来更年轻，认知缺陷也比男性少。”她和团队的研究表明，女性体内那条“沉默”的 X 染色体到了晚年会重新活跃起来，很可能在减缓认知衰退中扮演了重要角色。
X 染色体承载了人类约 5% 的基因组，但在衰老大脑的研究中却常被忽视。Dubal 和她的同事、神经学家 Margaret Gadek 指出，雌性哺乳动物有两个 X 染色体，分别来自父母。不过在每个细胞里，通常只有一个会被激活，另一个则被“封印”。但有些基因会偷偷“越狱”，不受控制地表达出来。证据显示，随着年龄增长，这种“越狱”现象愈发明显，两个 X 染色体的共同作用可能悄然改变了男女大脑老化的轨迹。
为了验证这个猜想，研究人员把目光投向了女性海马区——大脑中负责学习、记忆和情感处理的“中枢地带”。他们先从小鼠入手，选用了两种不同品系的 X 染色体：Mus musculus 和 M. castaneus。在 Mus musculus 小鼠中，X 染色体缺失了一个关键基因 Xist，导致它无法像往常那样被彻底沉默。于是，在某些后代中，M. castaneus 的 X 染色体总是被“关掉”。如果它的基因在脑细胞里冒头，那就说明它成功“逃脱”了封锁。
M.将具有Xist缺失的musculus XX小鼠与XY M杂交。栗鼠没有Xist缺失的XX后代(左)经历随机X染色体失活。带有Xist缺失的XX后代(右)携带严格来自M的活性X染色体。
研究团队通过 RNA 测序，分析了四只年轻和四只老年雌鼠海马区中 4 万个细胞核的基因表达情况。结果显示，活跃的 X 染色体基因中有 91.7% 来自 Mus musculus，8.3% 来自 M. castaneus。这意味着，尽管 M. castaneus 的 X 染色体本该沉默，但仍有 3% 到 7% 的基因悄悄“醒来”。这种现象在老年小鼠的大脑里更加明显，尤其是在齿状回神经元和少突胶质细胞中——前者关乎记忆，后者帮助神经连接更顺畅。
那么，人类大脑是否也有类似的故事呢？UCSF 的研究者翻看了过往数据，寻找随着年龄变化的“沉默” X 基因。他们发现，大约一半因衰老而活跃的 X 染色体基因若发生突变，会导致人类智力障碍。这暗示“沉默”的 X 染色体可能藏着与认知相关的宝藏。其中一个基因 PLP1 在齿状回的神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞中随着年龄增长表达得更多。这个基因负责生成髓鞘蛋白，让神经元传递信号更高效。
研究人员还发现，与老年男性相比，老年女性的副海马区 PLP1 表达明显增加。为了进一步验证，他们在小鼠身上提升了 PLP1 基因的表达，结果令人振奋：无论雌雄，老化大脑的学习和记忆能力都得到了提升。这或许为未来治疗脑衰老提供了一个新方向。
Dubal 感慨道：“女性生物学的研究在科学和医学史上长期被忽视，但现在正蓬勃发展。”她举了个例子，在小鼠和人类中并行出现的 PLP1 表达变化，就像一面镜子，映照出性别差异如何影响大脑健康。至于 X 染色体的苏醒对女性脑健康乃至全身意味着什么，成了当下亟待探索的领域。
从“沉默”到“觉醒”，X 染色体似乎在悄悄诉说一个关于生命的故事。它不仅解释了女性为何老得慢，还可能为我们打开一扇窗，去理解衰老的奥秘，甚至找到让大脑保持年轻的钥匙。
本文译自 ScienceAlert，由 BALI 编辑发布。
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