生酮饮食通过调控CAV1诱导胰腺癌细胞铁死亡，揭示其抗癌潜力，为开发新型辅助疗法提供理论依据。

胰腺癌以高死亡率和有限治疗手段著称，位列全球癌症相关死亡原因第七。预计到2030年，它将成为美国癌症死亡的第二大原因。胰腺导管腺癌占胰腺癌病例的90%，化疗和手术是主要治疗方式，但仅有15-20%的患者在确诊时适合手术。近年来，针对代谢异质性的治疗策略备受关注，而生酮饮食作为一种潜在的辅助疗法，逐渐进入研究视野。研究显示，生酮饮食可能通过诱导癌细胞铁死亡发挥抗癌作用，但其分子机制尚不明确。

铁死亡是一种独特的非凋亡细胞死亡形式，以铁离子依赖和脂质过氧化为核心。脂肪酸代谢在铁死亡的触发和扩散中扮演关键角色。作为一种有效的肿瘤抑制机制，铁死亡能被多种常规癌症疗法激活。然而，肿瘤细胞也进化出逃避铁死亡的策略。因此，诱导铁死亡被认为是针对特定癌症特征的潜在治疗策略。Nick回忆起一个实验，研究人员通过调控细胞内铁离子水平，成功使癌细胞“自毁”，这为铁死亡疗法提供了启发。

生酮饮食以80-90%的脂肪和不足5%的碳水化合物为特征，会显著提高血液中酮体水平，主要以β-羟基丁酸(Na-OHB)形式存在。这种饮食被报道能增强多种抗肿瘤疗法的效果，机制包括限制肿瘤细胞的葡萄糖供应、调节信号通路或减轻炎症。在某些癌症小鼠模型中，生酮饮食增加脂质过氧化，导致肿瘤细胞内谷胱甘肽途径饱和，最终诱导铁死亡。Jayson提到，在一个晚期癌症模型中，生酮饮食使肿瘤细胞的氧化应激失衡，仿佛给癌细胞点燃了一把“代谢之火”。

本研究深入探索了生酮代谢与铁死亡之间的分子联系，聚焦关键调控蛋白CAV1。研究发现，胰腺导管腺癌组织相较正常组织显著增强了生酮和铁死亡表型，且两者均与患者较差的预后相关。在胰腺肿瘤微环境中，CAV1主要在肿瘤细胞中表达。通过体外实验，研究团队发现Na-OHB下调了胰腺癌细胞中CAV1的表达，抑制了CAV1/AMPK/NRF2下游的抗铁死亡基因SLC7A11和SLC40A1的转录。此外，CAV1与SLC7A11分子存在相互作用，当CAV1被下调时，SLC7A11蛋白的稳定性受损，进而被泛素化降解。这双重机制导致癌细胞内Fe2+过载、脂质过氧化积累和氧化应激加剧，最终触发铁死亡。

在生酮饮食喂养的荷瘤小鼠模型中，研究人员观察到脂质过氧化等生物标志物显著增加，而CAV1和SLC7A11水平较正常饮食组明显降低。这些发现表明，CAV1是连接生酮代谢和铁死亡的关键分子。OldAlex分享了一个类比：CAV1就像肿瘤细胞的“防火墙”，一旦被生酮饮食削弱，癌细胞便暴露在铁死亡的“烈焰”之下。

研究还揭示了CAV1在肿瘤微环境中的复杂角色。作为小窝蛋白的结构蛋白，CAV1在不同细胞类型中的表达差异可能反映肿瘤发生或治疗效应下的适应性变化。肿瘤细胞中高表达的CAV1与较差预后和肿瘤进展相关，而在癌症相关成纤维细胞中，CAV1显著下调，同时生酮相关基因上调。这提示成纤维细胞可能通过代谢产生酮体，为肿瘤细胞提供营养。然而，这种交互产生的酮体浓度较低，可能解释了某些生酮疗法的有限效果。研究推测，只有适度至高浓度的酮体才能显著扰乱肿瘤细胞的内环境，诱导细胞死亡。

通过分析癌症基因组图谱(TCGA)和FerrDb数据库，研究团队利用差异表达基因分析、加权基因共表达网络分析、单变量Cox回归、Kaplan-Meier生存分析和机器学习等方法，筛选出与生酮代谢相关的八个基因和铁死亡相关的七个基因。这些基因列表在胰腺癌预后预测中表现出色。单细胞RNA测序进一步揭示了CAV1和两种表型在细胞水平上的异质分布，确认CAV1主要在肿瘤细胞中高表达。通过多重免疫荧光染色，研究验证了CAV1在肿瘤细胞中的表达模式。

体外实验中，Na-OHB作为酮体来源，证实了酮体通过下调CAV1/AMPK/NRF2通路诱导铁死亡的机制。敲低CAV1导致细胞内脂质过氧化物积累，降低了细胞抗氧化应激的储备能力。此外，CAV1通过转录和蛋白酶体降解途径影响SLC7A11的保护作用。在小鼠模型中，单细胞水平的分析进一步证实了CAV1在调控铁死亡中的核心作用。Gerd提到，这种调控机制就像一场精密的“分子舞蹈”，CAV1的每一步失误都会让癌细胞走向毁灭。

尽管生酮饮食在癌症治疗中的效果因肿瘤类型、酮体浓度和患者状态而异，但本研究为生酮诱导铁死亡的抗癌机制提供了理论支持。未来，进一步探索CAV1在单细胞水平上的作用，或将为胰腺癌患者带来新的治疗希望。然而，研究也存在局限，例如TCGA的胰腺癌数据与GTEx的正常胰腺组织数据来源不完全匹配，可能引入轻微偏差。尽管如此，这项研究无疑为生酮饮食作为胰腺癌辅助疗法提供了坚实的理论基础，点燃了攻克这一顽疾的新希望。

本文译自 PMC，由 BALI 编辑发布。