中国科学家开发出能共价结合PI3Kα关键位点的新药分子，可阻断RAS信号并抑制HER2癌症生长，不影响血糖调节，潜力巨大。
在癌症研究的复杂棋盘上，科学家一直试图找到一枚“关键棋子”——一种能精准切断癌细胞信号的靶点。如今，这个靶点似乎出现了。
研究团队发现，PI3Kα酶中的“RAS结合域”(RBD)在肿瘤中扮演着启动信号放大的角色。它帮助突变的RAS蛋白推动细胞无休止地分裂生长。而当科学家通过基因手段破坏这个RBD时，小鼠体内由RAS突变驱动的肿瘤停止了生长，而它们的血糖代谢却未受影响。这意味着，如果能有药物专门阻断RAS与PI3K的结合，或许能在不带来常见副作用(如高血糖)的情况下遏制癌症。
这正是新研究的突破所在。科学家设计出一类小分子化合物，可以与PI3Kα的RBD中一个关键氨基酸(半胱氨酸242)发生共价结合。这个位置恰好位于RAS的结合界面旁。一旦结合，它就能阻止RAS激活PI3K的能力。
实验显示，这些分子能显著抑制RAS突变肿瘤的生长，尤其在与MEK或KRAS抑制剂联合使用时效果更强。更令人惊讶的是，它们同样能阻断HER2过表达肿瘤中的PI3K信号，即使这些肿瘤原本并不依赖RAS。这提示RBD在HER2信号中或许还有未知的功能。
在动物实验中，这些化合物表现出良好的耐受性，没有引起血糖升高或其他明显毒性。这让它们成为一种潜在的新型抗癌候选药物，其中一个分子已进入人体I期临床试验。
科学家称，PI3Kα的RBD与RAS的互动，是癌细胞中控制PI3K活性的关键环节。研究团队利用化学蛋白质组学方法，筛选出多组能结合C242位点的分子。这一氨基酸仅存在于PI3Kα亚型中，使其天然具备高度选择性。
更有趣的是，并非所有结合C242的分子都起到抑制作用，有的甚至会增强RAS与PI3K的结合，还有一些完全中性。这种现象说明，这个位点可能像一个“分子开关”，不同分子结合后会让通路变“亮”或变“暗”。这与过去的发现相呼应：同一位点的不同突变既可能让PI3K沉默，也可能让它异常活跃。
其中最具代表性的分子之一是VVD-699。它能阻断RAS与PI3K的结合，在携带G12V HRAS突变的实验细胞中，几乎完全抑制了PI3K的激活。在带有RAS突变的癌细胞中，这种药物能显著减弱PI3K信号。虽然在培养皿中的效果有限，但在小鼠体内，VVD-699能有效减缓肿瘤生长，尤其在与MEK抑制剂联合使用时，表现出强大的协同作用。
在携带KRAS-G12C突变的癌细胞中，VVD-699能防止AKT信号的反弹，这通常是癌细胞逃避KRAS抑制剂的一种手段。
更出人意料的是，HER2过表达的癌细胞对VVD-699也极为敏感。它不仅比泛RAS抑制剂RMC-6236更能抑制PI3K活性，而且能显著抑制肿瘤在体内的生长。研究人员发现，即使在没有阻断RAS结合的情况下，某些C242位点结合物也能削弱HER2信号，这意味着RBD可能还参与了一个RAS无关的HER2调控机制。
换句话说，这个“RAS结合域”不只是RAS的接口，它似乎还藏着控制HER2信号的另一层秘密。相比RAS突变肿瘤，HER2过表达的癌症对这种药物的反应更一致、更强烈，这为治疗HER2型乳腺癌等疾病带来了新的希望。
过去，许多PI3K抑制剂在临床上遭遇挫败，主要因为它们会干扰胰岛素调节，引发高血糖和皮疹等副作用。而这类基于RBD的新型药物，恰好避开了这一陷阱。
原因在于，正常细胞中PI3K的激活主要依赖上游的胰岛素信号通路，而与RAS关联不大。阻断RAS与PI3K的结合，不会影响这种正常机制，因此不会导致血糖失控。
这一发现意味着，在治疗RAS突变或HER2过表达的癌症时，像VVD-699这样的RBD靶向药物可能比传统PI3K抑制剂更安全、更精准。接下来，它的“兄弟分子”即将进入人体临床试验，以验证这种策略是否能真正成为抗癌的新路径。
# 注：原文想介绍Science这篇的：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv2684，但没有相关账号没法看全文，只好去biorxiv搜早期的预印本。针对这个研究的后续是，弗朗西斯克里克研究所和Vividion Therapeutics的科学家已经开发出了阻断RAS的化合物，RAS是一种关键的癌症驱动基因。现在在早期的人体试验中，这些药物可以有效地治疗许多癌症，同时保留健康细胞。
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