在实体瘤内部，由于血管生长异常，往往会出现氧气供应不足的情况。这种“缺氧”状态会激活一种名为低氧诱导因子(HIF)的蛋白质开关。HIF-1和HIF-2就像是肿瘤的“生存指挥官”，它们不仅能通过促进血管生成来维持肿瘤生长，还能通过改变代谢方式、增强细胞侵袭力以及逃避免疫系统攻击，让肿瘤变得更加难以对付。
长期以来，科学家们一直试图寻找能够关闭这两个开关的方法。虽然目前已有针对HIF-2的药物获批上市，但由于HIF-1和HIF-2在肿瘤进展中扮演着互补且不同的角色，单一靶点的抑制往往难以实现持久的疗效。此外，许多患者对现有的免疫检查点阻断疗法(如抗PD-1治疗)产生了耐药性，原因就在于缺氧环境通过各种机制“屏蔽”了免疫系统的攻击。
近日，研究人员利用计算机辅助药物设计技术，成功开发出一种新型的双靶点HIF抑制剂。这种药物能够直接结合到HCF-1α和HIF-2α高度保守的结构域上，阻断它们与辅助蛋白HIF-1β结合，并诱导这些致癌蛋白被细胞内的“垃圾处理厂”——蛋白酶体降解。
在实验室测试中，研究人员筛选出了具有潜力的化合物，并进一步优化得到了名为1.21S9N的候选药物。实验数据表明，这种双靶点抑制剂表现出了极强的抗肿瘤活性。在针对乳腺癌、结直肠癌、头颈部鳞癌和黑色素瘤的多种细胞系测试中，绝大多数细胞对该药物表现出高度敏感性。
更令人兴奋的是，这种新型抑制剂能够显著增强免疫疗法的效果。在小鼠模型实验中，单独使用抗CTLA-4抗体治疗结直肠癌时，肿瘤虽然生长减缓但并未消失；而当配合使用1.21S9N或其衍生物3.2.16时，超过一半的小鼠实现了完全缓解，即肉眼观察不到肿瘤，且在停止给药后很长一段时间内也没有复发。
这种疗效的背后是肿瘤微环境的“重编程”。研究发现，通过抑制HIF蛋白，原本处于免疫抑制状态的肿瘤内部环境发生了逆转：负责抑制免疫反应的细胞(如髓系来源的抑制性细胞)减少了，而能够发动攻击的T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)数量增加了。此外，药物还降低了肿瘤血管生成的活跃度，并减弱了癌细胞向周围组织侵袭的能力。
在安全性方面，这种新型药物也展现出了优越的特性。与现有的HIF-2选择性抑制剂相比，1.21S9N在显示出更强药效的同时，没有引起类似呼吸异常等副作用。在长期的动物实验中，即使给予高剂量给药，小鼠的体重、行为及主要器官指标均保持稳定，未发现明显的毒副作用。
这项研究为解决癌症耐药性提供了一个全新的视角。通过同时阻断两个关键的生存开关，并重新激活肿瘤内部的免疫防御系统，这种双靶点抑制策略有望在未来成为治疗多种难治性实体瘤的新手段。
本文译自 Rockefeller University Press，由 BALI 编辑发布。
