微生物被改造后可以生产各种有用的化合物，包括塑料、生物燃料和药物等。然而，在许多情况下，这些产品与细胞生长所需的代谢途径相冲突。为了帮助优化微生物产生所需化合物的能力，同时保持细胞自身的生长，麻省理工大学的化学工程师设计了一种方法来诱导细菌在不同时间在不同的代谢途径之间切换。这些开关被编程到细胞中，由种群密度的变化触发，不需要人为干预。

该研究的资深作者，化学工程学教授克里斯塔拉·普拉瑟表示：“我们所希望的是，这将允许我们进行更精确的新陈代谢调节，从而获得更高的生产力。但在某种程度上，我们又希望可以减少干预。”。这种转换使得研究人员可以将两种不同产品的微生物产量提高十倍。

为了让微生物合成它们通常不会产生的有用化合物，工程师们将代谢途径中的酶基因插入其中，这种方法现在被用于生产许多复杂的产品，如药品和生物燃料。在某些情况下，这些反应中产生的中间产物也是已经存在于细胞中的代谢途径的一部分。当细胞将这些中间产物转移出工程路径时，它会降低最终产物的总体产率。

使用一种叫做动态代谢工程学的概念，普拉瑟先前构建了开关，帮助细胞在自身的新陈代谢需求和产生所需产品的途径之间保持平衡。她的想法是编写细胞程序，让它们自主地在不同程序之间切换，而不需要操作人员的任何干预。在2017年发表的一项研究中，普拉瑟的实验室使用这种方法编程大肠杆菌生产谷氨酸。研究人员的策略基于群体感应，这是细菌细胞通常用来相互交流的现象。每一种细菌都会分泌特定的分子，帮助它们感知附近的微生物并影响彼此的行为。

麻省理工大学的团队让大肠杆菌细胞来分泌一种称为AHL的群体感应分子。当AHL浓度达到一定水平时，细胞会关闭一种酶，这种酶会将谷氨酸前体转移到细胞自身的代谢途径中。这允许细胞正常生长和分裂，直到种群足够大，开始产生大量所需的产品。普拉瑟表示：“这篇论文首次证明了我们可以对微生物进行自主控制。”

在新的论文中，普拉瑟与其同事着手在细胞中设计多个开关点，使他们对生产过程有更大程度的控制。为了达到这个目的，他们使用了来自两种不同细菌的群体感应系统。他们将这些系统整合到大肠杆菌中，这些大肠杆菌经过基因工程改造后产生了一种名为柚皮素的化合物，柚皮素是一种类黄酮，天然存在于柑橘类水果中，有益于人体健康。利用这些群体感应系统，研究人员在细胞中设计了两个开关点。其中一个开关被设计用来阻止细菌将一种叫做丙二酰辅酶a的柚皮素前体转移到细胞自身的代谢途径中。另一个开关点，研究人员则用其推迟了基因工程途径中的一种酶的生产以避免某种前体的积累，这种前体通常会抑制柚皮素的生产。

研究人员创造了数百个大肠杆菌变异体，在不同的种群密度下执行这两个转换，使他们能够确定哪一个是最高产的。结果表明，表现最好的品种比没有这些控制开关的品种，柚皮素产量增加了十倍。

研究人员还证明，多开关方法也可以使大肠杆菌的水杨酸产量增加一倍，而水杨酸是许多药物的组成部分。同时，这个过程也可以帮助提高其它类型的产品的收益率。研究人员还没有证明他们的方法在工业规模上可行，但他们正在努力将这种方法扩展到更复杂的路径上，并希望在未来进行更大规模的测试。

普拉瑟表示：“我们认为这肯定具有更广泛的适用性，这个过程非常有活力，因为它不需要人为地在某个时间点干预，以便添加某些东西或对这个过程进行任何形式的调整，而是让细胞知道何时该做出转变。”

本文译自 phys，由 Lough 编辑发布。

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