几乎四年之后，第一批病例出现，我们正积累关于这种复杂疾病生理学背景的证据 - 从微血栓到病毒持续性

对我们许多人来说，新冠疫情正在逐渐变成回忆。 但对数以百万计的人来说，情况并非如此，因为他们仍然不舒服。 对一些人来说，通常简短温和的疾病，是多年症状过山车之旅的开始。 如今，大约有6500万人可能患有长新冠。

这是坏消息。 但在第一批病例出现大约四年后，长新冠的致病证据正在迅速积累，为治疗铺平了道路。 多项疗法试验正在进行中，其中几项已经显示出很有前景的结果。 现在也很清楚，人们在长新冠症状方面存在巨大差异，因此治疗这种病症就是一种个性化医疗的练习：没有一种单一的方法适用于所有人。

仍有许多问题。 某些激素水平的急剧下降是否可以解释疲劳和大脑混淆不清，病毒的持续是否真的是了解正在发生的事情的关键? 首先，我们应该做什么以及不应该做什么，以避免首先患上长新冠?

长新冠症状

新冠冠状病毒于2020年初开始在世界范围内传播。 在几个月内，一些人开始体验症状持续的报告出现了。 “长新冠”一词于2020年5月首次提出并广泛采用。 最常见的症状包括头痛、大脑迷雾和疲劳，或活动后疲劳，即使少量活动也会导致疲惫。 总共报告了200多种症状，范围从抑郁到胃肠道问题。

关于这一曾经神秘的疾病状况的许多事情已经变得更加清晰，但还有很长的路要走。 首先，在感染病毒的人中，长新冠的确切发病率仍然不确定。 “宽松的共识将大约在10%左右，”纽约艾肯医学院艾沙医学院的David Putrino说。 在10月由伦敦帝国理工学院的Paul Elliott领导的一项跟踪242,000多名成年人的研究中，新冠病毒感染的症状中位数为1.3周 - 这与许多先前的分析结果一致，表明大多数人在几周内就会康复。 然而，仍有7.5%的人在12周后有症状，5.2%的人在一年后有症状。

另一方面，一项跟踪1106名未接种疫苗的成年人的瑞士研究发现，在六个月后，22.9%的人有长期新冠症状，在两年后，仍有17.2%的人有这些症状。

与此同时，长新冠的累积负担继续增加。 未来十年，预计将有2亿人患上这种疾病，与目前患有心脏病的人数相当。 然而，长新冠的风险取决于病毒变体。 感染较早的delta变体的约11%的人最终患上长新冠，而感染2021年晚些时候开始流行传播的最新奥密克戎变体的人中有4.5%。

现在也很清楚，与男性相比，女性患上长新冠的风险更大，未接种疫苗的人(见“降低风险”)和哮喘、类风湿性关节炎等预存在条件的人也面临更高风险。 遗传因素也有证据。例如，一个基因组区域的变异与FOXP4基因非常接近，FOXP4基因已知对肺功能很重要，与患上长新冠的几率提高1.6倍相关联。

简而言之，这是一幅混乱的画面。 我们对长新冠病因的理解也不太清晰。 “目前还没有统一的理论，”Putrino说。 相反，有几个工作假设，每个假设都有至少一些证据支持，而且似乎不同的机制组在不同的人身上发挥作用，可能有一些重叠。

长新冠的原因

其中一个最引人注目、也最有争议的想法是，长新冠是由血液中的异常粒子引起的，称为微血栓。 这一假说是由南非斯泰伦博施大学的 Resia Pretorius及其同事提出的，他们描述了在长新冠患者的血液中发现这些粒子，并描述了它们的生物化学构成。 此外，在2021年发表在线的一篇论文(似乎没有在同行评议的期刊上发表)中，他们的团队描述了使用一组三种药物来破坏这些粒子，从而减轻症状。 结果，长新冠患者开始前往私人诊所接受治疗以针对这些粒子。 有些人接受了净化血液分离术，这涉及将大针插入静脉以过滤血液。 其他人得到了药物鸡尾酒的治疗。

这引起了英国利物浦热带医学院的 Tilly Fox及其同事的注意。 Fox 是考克兰合作的专家，常被认为是循证医学的黄金标准。 “我们真的看不出有什么证据来证明这种治疗的理由，”Fox说。

其结果是一项考科蓝回顾，内容涉及使用净化血液分离术治疗长新冠以及微血栓假说的整体情况，该回顾于7月发表。 “我们首先寻找任何试验，以查看是否有任何证据证明该治疗的有效性和安全性，”Fox说。 他们找不到任何关于长新冠的净化血液分离术的对照试验。 “这并不完全罕见，”她说，特别是对新兴疗法。

第二个问题涉及微血栓本身。“它们不是真正的血栓，”利物浦热带医学院的共同作者 Rebecca Kuehn说。 在医学术语中，血栓不仅仅是血液中的任何老的粒子，而是一种特定种类，其中包含称为血小板的细胞和称为纤维蛋白或纤维蛋白原的蛋白质。 微血栓含有这些蛋白质，但不含血小板：相反，它们含有另一种称为淀粉样蛋白的蛋白质。 这意味着针对传统血栓的治疗不一定会奏效。

然而，其他长新冠研究人员正在跟进Pretorius的工作。 例如，Putrino已经看到许多长新冠患者有微血栓，并说针对它们的治疗似乎带来改善。 他的团队现在正在对这些粒子进行严格分析。 可以肯定的是，只有在研究重复并得到验证之后，关于微血栓的答案才会出现。

与此同时，有大量证据表明长新冠患者的免疫系统受到破坏。 一种可能性是某些人的免疫系统在最初感染时没有正确反应。 在一些研究中，感染早期阶段针对冠状病毒的抗体水平较低的人更有可能在以后患上长新冠。 也有证据表明，一些长新冠患者的免疫系统仍在激活中。 其他研究表明，长新冠患者体内某些部分的免疫系统仍处于过度活跃状态，而其他部分则活跃不足。 也有一些自身免疫的证据，其中免疫系统攻击身体。

难题在于弄清哪些免疫紊乱是长新冠特有的，什么是病因机制以及它们如何与各种症状相关联。 Putrino及其同事在9月发表的一项研究中迈出了这一步。 他们描绘了275名有和无长新冠的人的免疫系统，然后使用机器学习算法查找长新冠的“特征”。 该团队发现了大量差异，从白细胞群体的变化到抗体反应的改变。 两种特定免疫化学物质的模式表明“身体正在持续战斗某些东西”，Putrino说。

然而，那些长新冠患者最大的变化是激素水平。 这些个体早晨皮质醇水平较低。 皮质醇有许多功能，特别是作为免疫反应的调节剂，抑制某些免疫功能，增强其他功能。 它还负责唤醒我们。 “你期望在早上看到皮质醇水平的峰值，而我们在这组特定的长新冠队列中看到的是皮质醇的非常平坦水平，”Putrino说。

接下来的一个月，由荷兰鹿特丹Erasmus医学中心的Julia Berentschot领导的一个团队报告了类似的免疫学变化。 研究人员研究了37名有疲劳长新冠和36名无疲劳长新冠的人以及42名从未患过该疾病的人的免疫系统。 那些患有长新冠的人有更多的炎症迹象，并且有证据表明他们的一些白细胞没有正确工作。 此外，那些疲劳程度更严重的人显示白细胞慢性激活的体征。

鹿特丹Erasmus医学中心的共同作者Hemmo Drexhage说，有越来越多的证据表明免疫系统紊乱会破坏其他身体系统，包括激素和大脑 - 有时有助于导致抑郁等情况。 “我看到感染后严重抑郁的患者，这完全符合我们的想法，即存在着一种紊乱的免疫系统，”他说。 如果炎症在长新冠患者体内发挥作用，那么抗炎药可能会有帮助，Berentschot说。 一些此类药物正在进行测试：例如，一项德国试验正在研究抗炎药甲泼尼龙是否可以减少长新冠的认知缺陷。

许多这些免疫系统的研究发现了慢性过度激活的迹象，就好像长新冠患者仍在与感染作斗争一样。 这使许多研究人员怀疑，这种情况的解释非常简单：新冠病毒仍在他们体内。

在大流行的早期阶段，这一想法被广泛驳斥，因为在最初几周后，病毒不会出现在血液样本中。 然而，现在许多人认为这是一个错误。 在9月发表的一篇综述中，马萨诸塞州聚生物研究基金会的Amy Proal及其同事总结了来自活检和尸检的证据，表明该病毒可以持续存在于许多组织和器官中，包括肠道、皮肤和肺。 她说，在其他感染后综合征中也观察到了类似的病毒持续存在，例如埃博拉后综合征。另一个并发症是，许多人都携带潜伏病毒，尤其是擅长隐藏在我们体内的疱疹病毒。有证据表明，这些潜伏病毒的重新活化可能是导致长期疱疹的原因之一，也可能是其他慢性疾病的原因之一，例如肌痛性脑脊髓炎(又称慢性疲劳综合征)。

对Proal来说，病毒持续存在可能是长新冠的关键。 “我将其视为这些其他事物的上游驱动因素，”她说。 例如，病毒储存库可以解释某些人中看到的慢性免疫激活。 此外，如果这种蛋白从病毒储存库泄漏到血液中，它可能会解释微血栓。 Proal说，30%至60%的长新冠患者在血液中显示冠状病毒峰值或其他新冠蛋白。

病毒持续存在可以产生广泛后果。 这在宾夕法尼亚大学的Maayan Levy等人10月发表的一项研究中有突出体现。 研究人员随后确定了这种情况背后的一系列复杂事件链。 持续存在的病毒导致慢性炎症，这通过削弱肠道从食物中摄取关键前体的能力来降低血清素水平，从而减少血清素储存并增加其周转。 血清素水平低会影响中枢神经系统 ，这可能解释了长新冠中的某些认知症状。

对于这些人来说，治疗的一个关键部分将是抑制或消除病毒。 Putrino及其同事即将对长新冠患者启动Paxlovid的试验，这是一种抗病毒药物，可以阻断冠状病毒蛋白的作用。 “它不会根除病毒，它只是停止病毒复制，”他说。 同时，由加州旧金山大学的Michael Peluso领导的一项研究将试图使用克隆的实验室制造抗体来清除任何残留病毒。

“前景中有许多临床试验，”Putrino说。 值得注意的是，两种药物在感染后不久使用显示出防止长新冠的前景。 一项6月的研究表明，用来治疗2型糖尿病的二甲双胍可以将300天后长新冠的发生率从10.4%降低到6.3%。 类似地，3月的一项研究表明帕克洛韦也使长新冠的可能性更小。

长新冠研究人员一致认为需要混合治疗。 “不会有单一的长新冠治疗万灵药，”Proal说。 Peluso和其他人需要的是一个登月计划：100亿美元，10年研究长新冠和其他感染后综合征。

这样的综合征比怀疑的更常见。 在1918年流感大流行和许多埃博拉疫情暴发之后，都观察到了持续的症状。 根据10月的一项研究，即使是常见的呼吸道感染也可能导致长期症状：换句话说，有些人经历了“长感冒”。

所有这些都突显了我们在理解病毒感染的长期后遗症方面取得的进步。 虽然所出现的长新冠复杂图片意味着治疗途径也可能很复杂，但研究人员仍然谨慎乐观。 “我认为干预环境肯定比一年前更令人兴奋和有趣，”Putrino说。

本文译自 New Scientist，由 BALI 编辑发布。

赞一个 (2)

PREV : “症状都消失了”：CAR-T 疗法让自身免疫疾病患者重获新生
NEXT : 旅行者1号与地球停止通信