经过几十年的挫败和失败的尝试，科学家们可能终于站在了开发出能够恢复免疫“宽容”的疗法的门槛，这对于糖尿病、红斑狼疮和多发性硬化症等疾病都有着巨大的影响。

回到2001年，免疫学家Pere Santamaria正在寻求一种新的研究糖尿病的方法。他和他的合作伙伴们在老鼠身上研发了一种使用氧化铁纳米粒子来跟踪这种疾病中涉及的关键免疫细胞的方法。

然后，加拿大卡尔加里大学的Santamaria提出了一个大胆的想法。也许他可以利用这些粒子作为一种疗法，靶向并静止甚至杀死那些导致疾病的细胞——那些破坏胰岛素生成的胰岛细胞的细胞。这似乎是一个遥不可及的想法，但他决定尝试一下。他说：“我一直在做实验的尝试。”现在，两十多年过去了，Santamaria的疗法即将在人体中进行测试。

他并不是唯一一个。研究人员们已经试图在过去的50多年里去驯服那些导致1型糖尿病、红斑狼疮和多发性硬化症等自身免疫疾病的细胞。这些疾病的大部分已经批准的疗法都是通过抑制整个免疫反应来起作用的。这种方法通常可以缓解症状，但是会增加人们感染和癌症的风险。

然而，几十年来，免疫学家们一直希望能够恢复所谓的“宽容”——免疫系统在适当的情况下忽略本身存在的抗原，同时攻击那些不应该存在的抗原的能力。在某些情况下，这意味着需要给予那些失控细胞被训练去攻击的抗原，这是一种可以取消编程细胞并抑制自身免疫反应的策略。其它的研究人员则在试图选择性地消除那些问题细胞，或者引入那些被改造用来对抗它们的抑制免疫细胞。有一个依赖 engineered immune cells (已改造的免疫细胞) 的方法被用于治疗15个患有红斑狼疮或其它免疫疾病的人，结果令人惊讶地有效。参与项目的一人已经连续超过两年半的时间没有出现症状了。

如果在更多的人体实验中显示出积极的结果，这可能会改变多少人的生命，约翰霍普金斯大学的风湿病专家Maximilian Konig说。他专门研究自身免疫疾病。“我们目前对这些疾病所使用的治疗方法都是可怕的，”他说。有些治疗方法并不总是有效，即使有效，它们所带来的改善也十分有限。他表示，现在已经有研究结果出来了，治愈性的治疗方法看起来是可行的。“唯一的问题是，何种方法最好？”他追问道。

自我认知

我们知道免疫系统的主要作用是攻击病原体。但毕竟，它还有另一个同样重要的工作：知道何时要停下来。如果免疫细胞将人体的自身组织视为威胁，就会造成伤害。

参与免疫系统定向攻击的部分由被称为淋巴细胞的细胞构成，这些细胞可以区分为 T 细胞，它们通常认出并攻击外来的或病变的细胞；和 B 细胞，它们会产生抗体以及以其他方式支撑免疫系统。在这些细胞的早期发育中，它们会经历一个过程，清除那些针对人体自身组织的细胞。但是，伊利诺伊州芝加哥大学的化学工程师 Jeffrey Hubbell 表示，这个被称为中枢宽容的过程是“漏洞百出”的，有些细胞会漏掉。

人体有备用系统，一种被称为外周宽容的机制。这个机制会消除或去活化偏离方向的细胞，或者将它们转化为所谓的调节性 T 细胞，这些细胞通过阻止其他细胞发起攻击，抑制免疫反应。

在自身免疫疾病中，由于目前还不完全清楚的原因，中枢和外周宽容两者都会失灵，免疫系统开始攻击人体自身的细胞和组织上的抗原。在多发性硬化症中，人体会攻击用来绝缘神经的髓磷脂鞘。在乳糜泻病中，麸质会触发免疫系统对肠道内壁发起攻击。

如果科学家能够平息或消除故障的细胞——恢复对特定抗原的"宽容"——他们就能治疗这种疾病，而不会妨碍免疫系统对真正威胁的应对能力。初始的努力主要集中在施用大量的问题抗原，试图衰竭或使识别它的免疫细胞失效。许多团队都尝试过这种去敏化疗法，成功程度各不相同。抗原必须以准确的方式引入体内，以增强"宽容"而不是激活免疫力，Sonoma Biotherapeutics的免疫学家、首席执行官兼联合创始人Jeffrey Bluestone说，“这就是所有关于抗原特定疗法的研究领域。”

选择正确的抗原是件棘手的事。有些自身免疫疾病是由对一个抗原的反应引起的。但对于许多疾病——如多发性硬化症、糖尿病和类风湿关节炎等，人体会对多个抗原产生免疫反应，这是一种称为外展抗原现象。研究者可以试图找出所有涉及的抗原，Bluestone说。但这是一项繁重的任务，特别是因为可能涉及的抗原列表可能因人而异。另一个可能的方法是寻找一种主开关，一旦切换，就可以关闭自身免疫反应，同时保持免疫系统的完整性。

Santamaria认为他找到了这样一种机制。他的团队的纳米粒子(他称之为navacims)上装饰着一种名为主要组织相容性复合物的蛋白质，这些蛋白质就像纳米粒子表面的刺一样突出。这些刺的目标是模仿那些名为抗原呈递细胞的免疫调节细胞上发现的刺，这些细胞能吸附全身的抗原，然后将它们带给 T 细胞，告诉细胞是否应攻击或忽视它们(参见"宽容路径")。Santamaria 把它们比作 T 细胞的诱饵。

在 Santamaria 发现如何使用 navacims 跟踪 T 细胞后，他开始了如何将它们用作疗法的研究。他怀疑这些纳米粒子可能会使细胞死亡或进入休眠状态。

当时，Santamaria 正在与一种1型糖尿病的小鼠模型工作，这是一种众所周知的外展抗原现象。因此，他开发了一种携带8种不同抗原片段或表位的粒子鸡尾酒。作为对照，他使用了载有单一表位的纳米粒子，他的推测是，一个不会有任何效果，因为在糖尿病中，T细胞可以识别出成千上万的表位。然而，令人惊讶的是，对照和实验纳米粒子都能扭转糖尿病症状。“这完全让人无法理解。”Santamaria说。

经过多年的研究，他现在认为他了解了这个问题。这些纳米粒子促使 T 细胞增殖并转化为调节性 T 细胞，它们迁移到发炎的地方。在那里，它们结合并使负责携带这些细胞识别的抗原的抗原呈递细胞失效，并使携带在糖尿病中重要的其他成千上万的抗原的抗原呈递细胞失效。这样，这些细胞就无法再激活导致疾病加重的免疫细胞。从某种意义上说，与纳米粒子融合的抗原起到了主开关的作用。Santamaria说：“有时候，它听起来好得让人无法相信。”

但它也可能过于美好。这种策略还没有在临床上进行测试。Santamaria 已经成立了一家名为 Parvus Therapeutics 的公司，位于加利福尼亚州的南旧金山，该公司应该会在今年开始进行首次的人体试验，从一种影响肝脏的自身免疫疾病开始。

肝脏中的关键

肝脏是所有携带来自肠道的外来抗原的血液被过滤的地方。这也是所有在细胞和组织死亡后留下的细胞碎片的处理地点。因此，肝脏在建立免疫宽容方面具有重要的作用。Hubbell和他的同事们发现，细胞碎片携带着一种特殊的糖标签，这个标签会引导它们进入肝脏。他们发现，通过在其他蛋白质上添加这种糖标签，他们可以导向他们希望去的任何分子进入肝脏，包括在多发性硬化症中激活免疫系统的髓磷脂蛋白这类抗原。在2023年发表的一项研究中，他们证明了这种策略可以逆转老鼠身上的一种类似多发性硬化症的疾病的症状。

Hubbell 说，这篇论文所引发的兴奋之处在于，这些动物的疾病十分严重，这意味着他们的免疫系统可能对多种抗原产生反应。然而，仅仅用一种抗原作为治疗就能逆转瘫痪的症状。

位于马萨诸塞州剑桥的一个名叫Anokion的公司，此前Hubbell是其联合创始人，正在研究一种类似的策略。它已经在多发性硬化病患者中进行了一项阶段一的试验，以评估其安全性，并目前正在招募阶段二试验的参与者，其中将开始评估疗效。这家公司的首席执行官Deborah Geraghty并未明确说明抗原到达肝脏后这种疗法是如何起作用的。“我们还没有对外公开很多信息，”她说，但她补充道，“我们相信此疗法会引导产生强烈的T调节成分。”

Bluestone选择了一种不同的方式。他和Sonoma Biotherapeutics的同事从患者的血液中取出T细胞，提取调节细胞，并使其能够表达一种抗原，当再次注入后，这种抗原将引导调节T细胞赶往疾病的现场。那儿，它们应该可以安抚附近所有的愤怒的T细胞，而不仅仅是那些认出它们携带的特定抗原的T细胞。

Sonoma已经在临床试验中测试过调节T细胞，但还没有测试过那些被改造以表达特定抗原的细胞。该公司计划于2024年初对一个风湿性关节炎患者进行首次注射。

Bluestone认为这种方法的风险小于对患者进行可能进一步加剧自身免疫性的抗原剂量。另外，调节T细胞会产生修复组织的因子，这可能有助于逆转某些疾病带来的破坏。但细胞疗法也面临着挑战，包括高昂的成本和可能的副作用。“这些都是活药，” Bluestone说。你要如何确定对于在体内开始复制的细胞的剂量呢？“我们还有很多需要学习的地方。”

B细胞的聚光灯

像Bluestone和Hubbell这样的研究人员致力于推动免疫系统朝着宽容的方向发展，其他人则正在开发直接杀死有助于疾病的免疫细胞的疗法。

德国的一个小组正在尝试一种常用于治疗血液癌症的方法，他们用的是所谓的嵌合抗原受体(CAR)来装配T细胞。医务人员从患者体内取出T细胞，并改造使其表面开始表达这种特殊的合成受体。他们可以创造一个能结合所有B细胞上发现的CD-19蛋白的CAR。然后，医护人员将CAR T细胞注入体内，这些细胞开始攻击B细胞。

至今为止，该研究团队已经给出了总共15个人的结果：八名狼疮患者；四名影响结缔组织的系统性硬化病患者；以及三名患有特发性炎性肌病的患者，使他们肌肉发炎和虚弱。人们的症状明显改善。然而最令人惊讶的是，即使他们开始产生新的B细胞，他们也一直处于缓解状态。似乎抹除B细胞对免疫系统进行了重置。

“这些研究成果被誉为震撼人心、惊世骇俗和卓越的成就，”来自加利福尼亚州斯坦福大学的神经免疫学家Lawrence Steinman说，许多人称他为“抗原特异性疗法之父”。本次研究的第一名参与者为一名狼疮患者，他在12月份达到了没有疾病迹象的1000天。Konig也同意，这个结果是“震撼的”：“大多数人本来可能不会预测到这种疗效的持久度。” 但是，他补充说，“我认为我们不能指望疾病会在每个患者的体内永远消失。”导致狼疮的T细胞仍存在。

CAR-T疗法会定位并杀死所有B细胞，这可能使得将这个方法视为恢复宽容的一种方式拖后腿。然而，对于大多数自身免疫疾病，只有一小部分B细胞是捣乱者。纽约市哥伦比亚大学Vagelos医学院的皮肤科医生Aimee Payne想要找到一种只针对这些细胞的方法。她研究一种罕见的皮肤疾病，称为黏膜型天疱疮。这种疾病的患者，其免疫系统会针对皮肤中的一种蛋白质desmoglein 3产生抗体。“这个蛋白质基本上负责将你的上皮细胞粘在一起，”她说，“细胞会分开，然后在黏膜[和皮肤上都会出现水泡。”

治疗天疱疮的标准疗法是一种单克隆抗体，通过摧毁B细胞来工作。B细胞消失后，对desmoglein 3的抗体就会消失，人们就会进入稳定期。“我们当前的治疗方法基本上是一种短粗的武器，” Payne说。 Payne意识到，她可能会通过调整CAR-T的方法来研发一种更专注的武器。而不是提取出一种T细胞受体来结合所有B细胞，她可以针对T细胞进行工程处理，使其能够表达desmoglein 3蛋白，它会结合到只有败坏的B细胞表面的desmoglein 3抗体。这种疗法被称为**CAAR-T(嵌合自抗体受体T细胞)**疗法。她说：“就像一种激光，针对导致疾病的自身反应性B细胞，但是单独留出健康的B细胞。”

Payne在宾夕法尼亚州费城创立了一家名为Cabaletta Bio的公司，并目前正在用天疱疮患者和另一种引起肌肉无力的自身免疫病患者测试这些细胞。

在许多自身免疫疾病中，B细胞显得越来越有前途，Payne说。在一些最常见的疾病中，B细胞的角色很复杂。它们不仅制造抗体，而且还产生引发炎症的信号，并向T细胞呈递抗原，从而刺激一直保持自身免疫疾病存在的火焰。在免疫学上，“所有人都专注于T细胞，因为他们是聪明的，而B细胞好像就是那种穷亲戚”，Payne说，但“可能B细胞是钥匙”。

Steinman谨慎地保持乐观。他在至免疫容忍方向的疗法上投入了几十年。“每次这些方法被带入临床，包括我自己的一些尝试，它们都因为无法获得药物的批准而失败。”他说。现在，他补充说，“我想两面下注。”

Santamaria表示，许多过去的失败源于对底层机制的理解不足。“我认为他们因为在我们真正知道我们在做什么之前就进入了临床试验而失败，”他说。如今，他在navacims的研究已经进行了18年，他认为他的团队有很大的成功机会。

Konig倾向于包括B细胞清除在内的方法。这就是他的团队正在研究的策略，因此他承认他可能会有偏见。“优点是最后我们将从数据中学习正确的方法。”

本文译自 nature，由 超载鸡 编辑发布。

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