科学家利用人工智能设计出全新抗体，有望简化药物研发，但距离临床应用仍需时日。

研究人员首次利用生成式人工智能 (AI) 技术成功制造了全新抗体。这项发布于预印平台 bioRxiv1 上的原理验证性研究，为将人工智能引导的蛋白质设计应用于价值数百亿美元的治疗性抗体市场带来了可能性。

抗体是一种免疫分子，能够牢固地附着于与疾病相关的蛋白质上。传统上，抗体的制造依赖于耗费资源的方法，例如动物免疫或筛选大量分子。

研究共同作者、西雅图华盛顿大学计算生物化学家 Nathaniel Bennett 表示，能够缩短这些昂贵流程的 AI 工具，有可能 “使抗体设计变得平民化”。他预测：“十年后，这就是我们将要使用的方法来设计抗体。”

英国牛津大学免疫信息学家 Charlotte Deane 认为，这项研究 “非常有前景”，标志着将 AI 蛋白质设计工具应用于制造新抗体方面的重要一步。

制造微型蛋白质

Bennett及其同事使用了他团队去年发布的一种 AI 工具，该工具彻底改变了蛋白质设计领域。这个名为 RFdiffusion 的工具可以让研究人员设计能够牢固附着在其他特定蛋白质上的微型蛋白质。但是，这些定制蛋白质与抗体并不相似，抗体通过识别具有柔性环路的靶标来发挥作用，而这种环路结构很难用 AI 进行建模。

为了克服这一难题，由华盛顿大学计算生物物理学家 David Baker 和计算生物化学家 Joseph Watson 共同领导的研究团队对 RFdiffusion 进行了改进。该工具基于类似于生成图像的 AI 如 Midjourney 和 DALL·E 所使用的神经网络。研究人员通过训练该网络识别数千个实验确定的抗体及其靶标结合结构，以及其他真实世界的类抗体相互作用示例，对其进行了微调。

利用这种方法，研究人员设计了数千种能够识别几种细菌和病毒蛋白质特定区域的抗体，其中包括 SARS-CoV-2 和流感病毒用于入侵细胞的蛋白质，以及一种癌症药物靶标。然后，他们在实验室中制作了部分设计并测试这些分子是否能与正确的靶标结合。

Watson 表示，大约只有百分之一的抗体设计达到了预期效果，这个成功率低于他们现在使用其他类型的 AI 设计蛋白质所取得的成绩。研究人员使用冷冻电子显微镜技术确定了一种流感病毒抗体的结构，发现它能够识别靶标蛋白质的预定部分。

早期原理验证

少数公司已经开始使用生成式 AI 辅助开发抗体药物。Baker 和 Watson 的团队希望 RFdiffusion 能够帮助解决那些已被证明具有挑战性的药物靶标，例如 G 蛋白偶联受体 - 这类膜蛋白有助于控制细胞对外部化学物质的反应。

但是，RFdiffusion 设计出的抗体距离进入临床应用还有很长的路要走。这些成功发挥作用的设计师抗体与其靶标的结合力并不特别强。任何用于治疗的抗体都需要对其序列进行修改，使其类似于天然人类抗体，以避免引发免疫反应。

Deane 指出，这些设计还属于单域抗体，类似于骆驼和鲨鱼体内发现的抗体，而不是几乎所有获批的抗体药物都基于的更复杂的蛋白质。她说，这类抗体更容易设计并在实验室研究，因此首先设计它们是合理的。“但这并不妨碍它成为迈向我们需要的方法类型的一步。”

“这是一项原理验证性工作，” Watson 强调说。但他希望这项初始成功能够为一键式设计抗体药物铺平道路。“这感觉就像一个里程碑式的时刻。它真正地表明了这种可能性。”

本文译自 nature，由 BALI 编辑发布。

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