研究显示，借鉴癌细胞的遗传变化可能增强T细胞疗法对抗实体瘤的能力。

对于某些患有血液癌如白血病和淋巴瘤的人来说，CAR T细胞疗法已被证明是一种变革性治疗。但对于实体瘤，如乳腺癌、结直肠癌或胰腺癌，这些约占癌症病例的90%，T细胞疗法的成功则难以实现。

这些失败的一个主要原因是，T细胞——免疫系统对抗感染和病变细胞的主要防御——在实体瘤内部和周围发现的有毒环境中往往会变得虚弱和失去功能。研究人员一直在探索许多方法，帮助CAR T细胞和其他实验性T细胞疗法在这些恶劣环境中，即肿瘤微环境中生存。

在一项新研究中，一个由NCI资助的研究团队展示了这样一种策略的前景：借鉴癌细胞T细胞自身用来存活和生长的遗传变化。研究团队发现，将这些遗传变化纳入T细胞疗法，可能会使它们成为更好的抗癌杀手。

在小鼠实验中，经过工程改造的T细胞被赋予了研究团队在癌细胞T细胞中发现的一种特定遗传变化，这使得工程化的细胞具备了“超能力”，西北大学的Jaehyuk Choi博士说，他是这项研究的共同领导者。

添加这种遗传变化，即两个基因部分的融合，帮助工程化的T细胞更快地分裂，杀死更多的肿瘤细胞，并在治疗的小鼠体内存活了一年多。而且，重要的是，这并没有使T细胞表现得像癌细胞，研究人员在2月7日的《自然》杂志上报告说。

“当我们添加了这个单一的突变，我们并没有看到(在癌症中看到的)无节制的[T细胞]增长，但它赋予了(工程化的)T细胞它们自然不具备的能力，”研究的另一位领导者，加州大学旧金山分校的Kole Roybal博士解释说。

T细胞疗法研究的前二十年集中在基础研究上，NCI癌症研究中心研究细胞疗法的Rosa Nguyen博士解释说，但她没有参与这项研究。那项工作包括弄清楚癌细胞上的哪些分子可以被T细胞靶向，以及如何改变T细胞以更好地识别这些目标，就像在CAR T细胞疗法中所做的那样。

“现在人们正在超级创新地想出不同的方法(添加到这些细胞中)使它们工作得更好，”Nguyen博士说。“这是该领域现在正在向前进的方向。”

利用自然的存活策略

体内的任何类型的细胞都有可能变成癌细胞，即使是免疫细胞。顾名思义，称为T细胞淋巴瘤的血液癌始于T细胞。

这些癌细胞T细胞具有许多正常T细胞通常缺乏的能力：在肿瘤的恶劣环境中茁壮成长。这种环境可能包括其他实际作用于减慢或禁用T细胞的免疫细胞，以及其他使T细胞难以功能的细胞和分子。

崔博士的实验室已经研究了T细胞淋巴瘤的生存特性十多年。“这……令人惊讶，这些T细胞癌症已经发展出了保护自己的方法，”他解释说。

从开发基于T细胞的疗法的角度来看，癌细胞T细胞中发现的许多突变提供了额外的优势，崔博士解释说：它们中的任何一个，单独来看，不太可能指导细胞变成癌细胞。

他们多年的研究清楚地表明，“大自然已经进行了这个大规模的实验，使[癌细胞]T细胞更强大，”他解释说。所以“我们想也许[大自然]可以向我们展示如何改进T细胞疗法。”

更好、更快、更安全的T细胞

与专门从事T细胞工程的Roybal博士的实验室合作，研究人员首先仔细分析了来自T细胞淋巴瘤的多种癌细胞T细胞，寻找似乎有助于它们在肿瘤微环境中生存的遗传变化。

他们最初发现了71个候选变化。在进一步的实验室实验中，他们将CAR T细胞工程化，使其具有一些最有前途的候选变化，这实现了研究人员的希望：他们增加了CAR T细胞杀死癌细胞和持续产生更多CAR T细胞的能力。

额外的工作揭示了最有前途的变化：两个基因部分的融合，CARD11和PIK3R3。

“这个单一的[融合]激活了许多人们预测会帮助[改进]T细胞疗法的东西，”崔博士解释说。在小鼠实验中，用工程化的CAR T细胞表达这个融合基因治疗它们，增加了T细胞需要生存和功能的分子的产生。

而且，这些改进只在T细胞的特殊受体，即嵌合抗原受体，识别的特定蛋白存在时才会发生。也就是说，这些额外工程化的CAR T细胞只会在肿瘤内部需要的时候变得超级充电。

改善T细胞在实体瘤中的存活和持久性

研究团队在包括间皮瘤和黑色素瘤等不同癌症的小鼠模型中测试了表达基因融合的CAR T细胞。在这些实验中，他们发现这种治疗在缩小肿瘤——并保持更长时间的控制——方面比没有融合的CAR T细胞更有效。

“持久性，即在肿瘤微环境中停留的能力，是这些细胞解决的最大问题，”崔博士说。没有融合的T细胞在几天内死亡，而有融合的T细胞“似乎会持续存在，只要需要，”他说。

即使小鼠没有同时接受化疗，这种治疗也非常有效，崔博士指出。这很重要，因为目前，“几乎所有接受[T细胞疗法]治疗的人都需要事先接受所谓的调理化疗，”崔博士解释说。但这种化疗可能会引起副作用，通常严重到足以让患者等待更长时间才能接受T细胞治疗，或者可能完全阻止他们这样做。

“如果我们想让这些疗法在不那么专业的中心，甚至在门诊环境中给予，我们需要摆脱这些对患者有毒的繁琐技术[如调理化疗]，”Roybal博士补充说。

研究人员还将融合基因工程化到另一种基于T细胞的免疫疗法中，称为TCRs，并看到了类似的结果。

例如，在黑色素瘤的小鼠模型中，带有融合基因的TCR T细胞以更大的数量流入肿瘤，并比没有融合基因的TCR T细胞更有效地杀死肿瘤细胞。带有融合的TCR T细胞甚至在比没有融合的TCR T细胞低20到100倍的起始剂量下显示出这种优势。

能够给予较低剂量的T细胞疗法将为患者提供另一个安全优势，Roybal博士解释说。目前的CAR T细胞疗法是在大剂量下给予的，有可能导致危险的——甚至是致命的——免疫系统过度反应，称为细胞因子释放综合征。如果给予较小剂量，随着时间的推移逐渐增加其活性，这种风险可能会降低，他补充说。

研究人员还在治疗后跟踪了小鼠中的T细胞400多天。尽管它们最初迅速繁殖以杀死肿瘤，但它们的数量随后缩小，并显示出没有变成癌细胞的迹象。

在人体中测试超级充电的T细胞

研究人员已经启动了一家生物技术初创公司，将这种带有基因融合的CAR T细胞疗法推向人体试验，尽管他们可能还有2到3年才能启动这些研究，Roybal博士解释说。

最终，研究人员可能希望尝试混合和匹配不同的方式来增强T细胞，Nguyen博士说。但这些方法首先需要一个接一个地进行测试，以更好地了解每一种方法的工作原理。“我们必须使用逐步的方法，”她说。

Roybal博士和Choi博士还希望继续探索他们最初筛选出的其他几十个有前途的突变。

“我们发现了很多不同的突变……这些突变可能[潜在地]被用于”T细胞疗法，以治疗“各种不同类型的癌症，”Roybal博士说。

“也许[CARD11-PIK3R3]融合蛋白对[对抗]某些实体癌症的子集是有效的。而我们发现的其他[突变]对另一个子集来说将很重要，”他说。“这只是这项研究的开始，而不是结束。”

本文译自 NCI，由 BALI 编辑发布。

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