研究发现，怀孕历史会影响年轻女性的表观遗传衰老速度，即生物衰老的标志。多次怀孕的女性衰老速度更快。该研究支持了这样一个理论：生殖会加速衰老。这项研究在菲律宾进行了，对象是年轻人，并控制了社会、环境、遗传等因素的影响。

摘要

进化论的核心预测之一是，用于繁殖的能量会以牺牲身体自我修复为代价，从而加速生物衰老。支持这一预测的发现是，女性的高生育率预示着她们将来寿命更短、健康状况更差。然而，生物衰老通常被认为始于与年龄相关的健康衰退之前，这限制了发病率和死亡率在生命早期用于研究衰老过程的适用性。

在这项研究中，我们研究了来自菲律宾宿雾纵向健康和营养调查的年轻男性和女性 (20-22 岁) 的生育史与生物衰老之间的关系 (n = 1735)。我们使用六种测量方法来量化生物衰老，这些方法统称为表观遗传时钟，反映了细胞衰老、健康和死亡风险的各个方面。在女性子样本中，我们测试了年轻女性和中年早期 (25-31 岁) 之间妊娠次数的纵向变化是否与那段时间表观遗传衰老的变化相关。

横向研究发现，妊娠次数与女性所有六项表观遗传加速衰老测量呈正相关 (n = 825)。此外，妊娠次数的纵向增加与两种表观遗传时钟的加速衰老有关 (n = 331)。相比之下，男性报告的父亲经历的怀孕次数与其表观遗传衰老无关 (n = 910)。

这些影响对社会生态、环境和免疫因素都具有鲁棒性，这与怀孕会加速生物衰老以及这些影响可以在高生育率环境中的年轻女性身上检测到的假设一致。

讨论

我们使用六种表观遗传时钟来预测死亡风险、生理失调和生物衰老，并提供了证据表明，有过至少一次怀孕史的女性比没有怀孕史的女性表现出更快的生物衰老。我们还发现，在成年早期怀孕次数更多的女性表现出更快的生物衰老。

这些关系在社会、环境和遗传混杂因素的影响下仍然存在，包括社会经济地位、城市化程度、吸烟和遗传变异。在调整了估计的细胞组成差异后，这些关系也没有减弱。

为了尽量减少无法测量的时间不变的社会和环境因素带来的混淆影响，我们进行了纵向分析。结果表明，在基线和随访之间经历过更多次怀孕的女性表现出更快的生物衰老速率，但这仅限于 Horvath 和 Hannum 时钟的测量。相比之下，没有证据表明男性父亲的怀孕次数可以预测表观遗传衰老。

总之，这些发现提供了证据表明怀孕会加速健康年轻成年人群的生物衰老。

我们的发现与基于进化论的预先注册假设基本一致，并且与之前的横断面研究一致，这些研究记录了生殖努力与生物年龄的 DNAm 测量之间的关系。 在该人群的一个试点样本中，我们之前报道说，使用 Horvath 时钟以及白细胞端粒长度(另一种分子衰老测量方法)可以加速衰老。同样，Kresovich 及其同事发现证据表明，在参与姐妹研究的大量美国女性中，胎次与更快的 Horvath、Hannum 和 PhenoAge 时钟相关。值得注意的是，Kresovich 等人报告的 Horvath 和 Hannum 时钟的每个额外怀孕的标准化效应大小与此处报告的相当 (Horvath b = 0.10 vs. 0.10; Hannum b = 0.12 vs. 0.08)。

这些发现与最近一项针对年轻芬兰女性的横断面研究形成对比，该研究未报告全国注册出生与四种表观遗传衰老测量之间的关系。 由于个人获取资源的机会和医疗保健等因素可能会掩盖人口层面的权衡取舍，因此国家之间的社会和经济差异可能部分解释了这些不同的发现。我们研究中的女性大多来自低收入或中等收入家庭，社会支持有限，获得高质量医疗保健的机会有限。此外，我们的研究的特点是生育率较高和生育年龄较早。在菲律宾，该人群生殖成本对生物衰老的影响支持了这样一个预期：当资源有限且生殖努力较高时，生殖与体细胞维持之间的权衡取舍将最为明显。

在我们横断面分析中，每次额外的怀孕与 4.0 到 14.2 个月的加速生物衰老的估计影响相关，而我们在纵向分析中每次额外的怀孕与 2.4 和 2.8 个月的加速生物衰老的估计影响相关。 当女性年龄较小时，我们的横断面分析估计的妊娠成本较高，这与文献一致，文献将首次生育年龄较早与晚年健康结果较差联系起来。使用来自大型一代时钟荟萃分析的全因死亡率风险比和我们纵向分析的保守估计效应大小，我们估计该效应相当于每怀孕增加 0.5% 到 0.8% 的全因死亡率风险。如此微小的影响可以部分解释一些研究对生殖成本的支持不一致，这些研究采用与长期健康和死亡率风险联系不太明确的测量方法。虽然相对较小，但早期成年期衰老轨迹的微小偏差的潜在长期影响尚不清楚。此外，这些影响可能会随着通常超过活产的多次怀孕而累积。

虽然我们在横断面分析中控制了一系列潜在的社会、环境、遗传和免疫混杂因素，但妊娠对表观遗传时钟的影响估计可能对未通过我们的指标捕捉的变异的残留混杂敏感。 然而，我们研究的同一队列中，没有一个表观遗传时钟与年轻男性父亲的怀孕次数相关。这表明，推动我们研究中加速表观遗传衰老的是妊娠和哺乳的直接投入，而不是与早期生育 (或性活动本身) 相关的社会经济因素。

此外，模拟结果随时间推移变化的预测因素的纵向方法最小化了因个体差异而变化但随时间在个体内部稳定的因素的影响，例如出生体重、早期生长发育、家庭社会经济阶层或父母教育。 纵向研究发现，根据 Horvath 和 Hannum 时钟，在基线和随访之间怀孕次数更多的女性衰老更快。这项研究将怀孕数量的纵向变化与表观遗传年龄的纵向变化联系起来，因此为因果推断提供了更强的基础。然而，这一发现仅限于 Horvath 和 Hannum 时钟，而未出现在我们横断面分析中与怀孕数量相关的任何其他时钟中，这表明在这个人群中，生殖与表观遗传衰老之间存在着更复杂的关系。

目前尚不清楚为什么妊娠对表观遗传年龄的纵向变化的影响存在于 Horvath 和 Hannum 时钟中，但不存在于我们检查的其他表观遗传时钟中。 一个潜在的因素是不同时钟的基础构建，它们在开发过程中使用的预测目标和数据有所不同。Horvath 和 Hannum 都使用机器学习算法进行训练，以预测年龄。相比之下，PhenoAge、GrimAge 和 DunedinPACE 使用血液化学、生理学和器官系统完整性的测量值进行训练。

在这些时钟接受训练的高收入西方环境中普遍存在的代谢、免疫和炎症特征，往往与 CLHNS 和其他非西方环境中的观察结果不同。 更重要的是，我们的所有随访样本都是从孕妇中采集的，她们的代谢、生理和免疫特征以及甲基化组与训练数据集中的非孕妇人群有很大不同。虽然目前尚不清楚伴随妊娠的生理、代谢和免疫变化在程度上与非妊娠人群中这些状态的变异有何不同，但围绕这些测量指标构建的时钟可能对生殖状态特别敏感。由于它们是根据精确测量且在所有情况下具有相似含义的年龄进行训练的，因此 Horvath 和 Hannum 时钟可能对不同人群和生殖状态之间生物标志物差异的鲁棒性更高。

然而，我们第二个时间点的生殖状态混杂并不能解释妊娠对 Horvath 和 Hannum 时钟的明显剂量依赖效应，这些效应并未因我们对免疫细胞成分的调整而改变。 需要进行额外的工作来检查社会生态环境 (例如，通过传染病暴露) 和生殖状态对表观遗传时钟的影响。

我们的研究结果应在一些限制的背景下进行解释。 首先，我们的横断面和纵向分析都关注了相对年轻的参与者，时间跨度较短。然而，如果生殖成本是累积的，在老年和较高胎次时最为明显，那么我们的分析可能无法捕捉到妊娠对表观遗传年龄的全部影响。事实上，我们在美国大型代表性女性样本中的工作表明，生殖努力对一些生物衰老测量的影响可能直到晚年才会完全显现。如果菲律宾的情况也是如此，我们对年轻女性的关注可能会低估妊娠对表观遗传衰老的影响。

其次，我们将生殖努力的衡量指标限制在妊娠次数上。 虽然许多与妊娠相关的代谢、生理和免疫变化与衰老相关的变化重叠，但母乳喂养和父母照顾也被认为是生殖长期成本的一部分。需要进行更多工作来表征这些其他形式的生殖投入，并在每个孩子身上需要详细记录哺乳的频率、持续时间和强度，以及估计它们对生物衰老的影响。

最后，我们还无法将这些 DNAm 生物年龄测量与该人群晚年的发病率和死亡率联系起来。 虽然这些联系现在在美国和欧洲的老年人中已经得到证实，但更快的生物衰老与年轻人和生活在非西方环境中的个体的发病率和死亡率之间的联系还有待于未来在更类似于宿务的社会和生态环境中进行验证工作。

结论

这项大型预注册研究使用最先进的生物衰老测量方法，考察了高生育率环境下年轻男性和女性的生殖成本。我们的分析控制了一系列社会、环境、遗传和免疫混杂因素。我们找到了支持妊娠对表观遗传年龄影响的证据，这与理论上生殖与衰老之间的权衡取舍一致，并得到流行病学发现的支持，即高生育努力可能会增加患一系列疾病和早死的风险。

这些发现表明，妊娠会加速生物衰老，尤其是在女性生育生涯早期进行时，而且这些影响可能从相对年轻的年龄开始就可检测到。

本文译自 PNAS，由 BALI 编辑发布。

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