尼古丁作为烟草的主要成分，对大脑各个区域具有独特的影响，尤其在发育阶段。尼古丁暴露对胎儿、新生儿、儿童和青少年都会产生神经毒性。本文探讨了尼古丁对不同年龄段的影响，旨在为制定干预措施和公共卫生措施提供依据，以保护敏感人群免受尼古丁暴露。

吸烟仍然是美国可预防死亡的主要原因。尽管可燃卷烟正逐渐被无烟产品取代，但尼古丁的使用在易受影响的人群中，包括青少年、青少年和孕妇，仍在继续增加。由于尼古丁乙酰胆碱受体(nAChRs)在整个生命周期中的动态表达，尼古丁对不同发育阶段的特定大脑区域产生独特的影响。尼古丁暴露不仅是成年人的健康问题，而且对胎儿、新生儿、儿童和青少年也有神经毒性影响。在本综述中，我们旨在突出 nAChRs 在整个妊娠期、青春期和成年期的动态作用。我们还提供临床和临床前证据，证明尼古丁暴露在不同发育阶段的神经发育、认知和行为后果。这篇综合综述强调了尼古丁在整个生命周期中的独特影响，以帮助阐明干预措施和公共卫生措施，以保护敏感人群免受尼古丁暴露。

尼古丁产品的使用是一个持续不断的公共卫生问题，因为吸烟是美国可预防死亡的主要原因。尽管可燃卷烟的吸烟率在过去十年中有所下降，但由于无烟电子尼古丁递送系统的普及，尼古丁暴露大幅增加，主要集中在青少年和青少年。此外，孕妇和哺乳期妇女越来越多地用电子烟代替烟草产品，尽管这些产品可能对发育中的后代来说并不更安全。尼古丁是烟草的主要精神活性成分，对特定大脑区域在不同发育阶段产生独特的影响。因此，尼古丁暴露不仅是成年人的健康问题，而且对胎儿、新生儿、儿童和青少年也有神经毒性影响。

尼古丁与尼古丁乙酰胆碱受体(nAChRs)结合，后者调节大脑发育的各个方面。尼古丁的影响高度依赖于暴露时间，由于发育中大脑的神经回路尚未完全成熟，药物暴露在成年之前的影响更为明显。各种动物研究(即羔羊、大鼠和小鼠)表明，妊娠期尼古丁暴露有助于减少肺功能、听觉处理缺陷和婴儿期的呼吸功能障碍，以及后期的认知和行为缺陷。此外，青少年尼古丁暴露可能会导致工作记忆和注意力缺陷，以及奖励处理的改变，从而增加后续药物滥用和成瘾的可能性。

在本综述中，我们旨在突出 nAChRs 在整个生命周期中的动态作用，并提供临床和临床前证据，证明尼古丁暴露在不同发育阶段的神经发育、认知和行为后果。这篇综合综述强调了尼古丁在整个生命周期中的独特影响，以帮助阐明干预措施和公共卫生措施，以保护敏感人群免受尼古丁暴露。

药理学

尼古丁是烟草制品中的主要精神活性成分，与 nAChRs 结合，nAChRs 是由 α 和 β 亚基组成的五聚体配体门控离子通道。nAChRs 在人类和啮齿动物大脑和周围广泛分布，对神经肌肉接头、神经递质释放、大脑成熟、奖励处理和认知过程至关重要。尼古丁可以激活和脱敏 nAChRs，从而介导乙酰胆碱的生理效应。nAChR 功能在脑中发生发育调节，从妊娠期到成年期对神经递质释放的调节不同。nAChR 调节的这种转变取决于整个生命周期中 nAChRs 的特性。先前已经提供了对发育中的儿茶酚胺系统 nAChR 调节及其对多种疾病状态的影响的综合综述。值得注意的是，nAChR 药理学的年龄依赖性变化对于小脑和感觉皮质的发育，以及从腹侧中脑释放多巴胺和从海马释放去甲肾上腺素都很重要。

产前和早产后发育

由于误认为是一种更安全的吸烟替代品，孕妇越来越多地用电子尼古丁产品或贴剂代替吸烟，产前尼古丁暴露仍然是孕妇的一个问题。尼古丁很容易穿过胎盘屏障，可以在新生儿的羊水中和脐带中找到。妊娠期尼古丁暴露会导致胎儿和新生儿大脑中高亲和力 nAChR 结合增加，这提供了证据表明尼古丁到达胎儿大脑并上调 nAChRs，就像在成年大鼠中一样。人类的许多报告都揭示了妊娠期尼古丁暴露对后代大脑和行为的毒性特性。

nAChRs 参与重要的早期发育过程，包括神经突生长、细胞存活、增殖、分化和神经发生。在妊娠期间通过尼古丁暴露激活和/或脱敏 nAChRs 可能会破坏大脑编程和可塑性进入出生后生活。此外，使用电子烟或可燃卷烟在怀孕期间与妊娠并发症、早产风险、低出生体重、腭裂和婴儿猝死综合症有关。

胎儿期尼古丁暴露对后代的身心健康产生广泛的影响，包括生长发育迟缓、心肺功能异常、神经系统问题等。研究表明，尼古丁会干扰胎儿的血液循环和氧气供应，可能导致胎儿组织缺氧和宫内生长受限。此外，尼古丁会干扰男性胎儿睾酮的产生，对后代的内分泌系统产生长期影响。

尼古丁暴露对大脑发育的影响尤为严重。即使不影响总体生长，胎儿期尼古丁暴露也会对婴儿和幼儿的运动、感觉、认知和行为产生负面影响。研究表明，胎儿期尼古丁暴露是婴儿猝死综合症的主要原因，这是由于心脑干发育受损所致。此外，胎儿期尼古丁暴露还会影响大脑中关键区域的突触可塑性和发育，导致后代出现注意力缺陷多动症、行为问题、抑郁、焦虑、外化行为和药物滥用等问题。

胎儿期尼古丁暴露的影响不仅限于胎儿期，还延伸到出生后。研究表明，早期出生后尼古丁暴露也会对大脑发育产生负面影响，导致皮质回路永久性改变，从而影响躯体感觉、听觉和认知处理。

青少年时期也是大脑发育的关键时期，尼古丁暴露在这个时期对大脑的奖励系统、注意力和情绪调节产生独特的影响。青少年暴露于尼古丁可能会增加药物滥用的风险，损害学习和记忆能力，并导致情绪失调。

胎儿期尼古丁暴露在人类和啮齿动物中都会对产前和出生后的生长产生不利影响，并增加胎儿死亡率和发病率的风险。胎儿期尼古丁暴露会影响胎儿的心血管和肺功能以及生长，因为尼古丁在早期妊娠期间对胎儿血流动力学产生急性且长期的负面影响，可能导致胎儿组织缺氧和宫内生长受限。胎儿期尼古丁还会干扰人类和啮齿动物在围产期激增期间的雄性睾酮产生，这些妊娠期尼古丁的急性内分泌效应可能具有长期影响。

胎儿期尼古丁暴露也会影响发育中的大脑，即使剂量不会延迟总体生长，这可以通过婴儿和幼儿的运动、感觉、认知和行为缺陷来观察。现在认为，孕期吸烟是婴儿猝死综合症的主要原因，这是由于心脑干和呼吸脑干中心的发育受损所致。此外，胎儿期接触尼古丁会降低啮齿动物前额叶皮质和伏隔核的突触可塑性并产生发育影响，这可以通过注意力缺陷/多动症、行为问题、抑郁症、焦虑症、外化行为和后代的物质使用来观察。

人类的胎儿期是指人类整个妊娠期的持续时间。但是，因为啮齿动物比人类出生时大脑成熟的阶段更早，所以大鼠或小鼠的胎儿期尼古丁暴露只对应于人类妊娠期前两个季度。啮齿动物发育的前十二天相当于人类妊娠期的第三季度，因此，为了全面了解人类胎儿期尼古丁暴露，还研究啮齿动物的早产后尼古丁暴露。在此期间，大脑正在快速生长，皮质、海马和小脑的发育才刚刚开始。在这些区域的产后发育期间，会出现胆碱能标记物，包括 nAChRs。通过早产后尼古丁暴露破坏胆碱能系统在此期间会损害皮质和海马的发育，并产生皮质回路的永久性变化，导致躯体感觉、听觉和认知处理的缺陷。人类研究也显示，胎儿期接触香烟烟雾的学龄儿童存在类似的中枢听觉处理缺陷。

青春期

青春期是啮齿动物和人类激素、社会心理和神经发生显著变化的时期。在此敏感的成熟期，大脑对尼古丁的有害影响特别容易受到影响，考虑到青春期也是尼古丁使用高峰期的年龄，这一点尤为重要。

动物研究始终表明，尼古丁暴露对青少年大脑具有独特的影响，包括奖励相关大脑区域中 nAChRs 的数量和活性增加，以及边缘区域中尼古丁诱导的多巴胺释放增加。在行为上，接触尼古丁的青少年表现出滥用药物的奖励效应增加，注意力下降和其他学习/记忆缺陷，以及情绪失调。这在很大程度上是由于大脑中奖励相关中心的活动增加，通过多巴胺能、血清素能、胆碱能和炎症机制。尼古丁诱导的奖励增加可能会导致随后滥用其他药物，包括尼古丁本身、酒精、可卡因、甲基苯丙胺和芬太尼。这些尼古丁诱导的大脑和行为变化持续到成年期。

青少年尼古丁暴露预测成年期的尼古丁依赖，因为与成年人相比，青少年啮齿动物表现出更高的尼古丁奖励、降低的厌恶和对戒断效应的敏感性增强。有大量临床证据支持以下观点：与成年人相比，青少年开始吸烟的人更容易戒烟。这进一步得到以下报告的支持：90% 的成年吸烟者在 18 岁之前开始吸烟。青少年电子烟使用者如果使用高尼古丁含量的烟弹，如 Juul，更有可能报告依赖迹象并成为日常使用者。

此外，尼古丁暴露在青春期对男性和女性的影响不同。女性比男性更容易使用烟草，因为与雄性青少年啮齿动物相比，雌性青少年啮齿动物自行服用更多的口服或静脉尼古丁，在青少年尼古丁暴露后表现出养育和运动活动的受损好的，并且对尼古丁戒断引起的认知缺陷和海马细胞损伤更敏感。尼古丁反应的性别差异可能是由于性腺类固醇介导的大脑性化，因为整个发育过程中，nAChRs 和主要神经递质系统受到不同性激素的调节。

衰老

成年大脑不再被认为是发育中的；相反，衰老的大脑经历了神经回路和突触可塑性的逐渐丧失，这与认知功能的年龄依赖性下降有关。临床和临床前数据支持尼古丁在成年期和衰老期间的神经保护作用，可以预防阿尔茨海默病和帕金森病等退行性神经系统疾病的发作。尼古丁的使用也对人类的学习、记忆和注意力产生积极影响，并改善情绪、压力调节和焦虑。然而，无论是香烟还是电子烟中的尼古丁使用的潜在益处都被其负面后果大大抵消，包括成瘾风险、癌症、心脏病、高血压、呼吸道感染和胃肠道疾病。关于尼古丁的神经保护作用与神经毒性作用的争论很复杂，似乎涉及 nAChRs 的调节机制以及尼古丁与其他中枢神经系统神经递质的相互作用。

吸烟者痴呆症发病率较低的观察促使人们进一步研究尼古丁对神经退行性疾病的作用。阿尔茨海默病的特点是淀粉样前体蛋白 (APP) 以斑块形式聚集和沉淀，这是由于 APP-β 的过度产生和/或代谢改变所致。含有 α7 的 nAChRs 存在于斑块中，尼古丁可以阻止 APP-α 转化为 APP-β 并降低 APP-β 的分泌。提出的机制是 α4β2 和 α7 nAChRs 在增强神经保护性 APP-α 的释放和降低 APP-β 产生方面发挥了核心作用。

一项由美国政府资助的退伍军人研究发现，吸烟使帕金森病死亡率降低了 64%。尼古丁通过抑制小鼠的 SIRT6 促进神经元存活并部分防止帕金森病。尼古丁的神经保护作用在海马、内嗅皮层和新皮层中尤为明显。相比之下，尼古丁在青春期显示出神经炎症作用，而在成年期则转变为神经保护作用。这些发现表明，使用神经元 nAChRs 作为成年期炎症和神经保护的新靶点进行干预，但在年轻时有强烈的禁忌症。

电子烟与传统香烟

用电子烟取代传统的可燃卷烟可以减少对烟草致癌物的暴露，并且比吸烟危害要小得多。然而，电子烟也存在严重的健康风险，包括成瘾、金属暴露、吸入有毒溶剂和与电子烟相关的肺损伤。此外，其在减少或消除吸烟方面的有效性存在争议。临床数据表明，吸烟者使用电子烟是为了维持他们的习惯而不是完全戒烟，尽管减少了香烟的吸烟量，但每天的尼古丁总用量有所增加。尽管电子烟可能促进吸烟的减害，但尼古丁暴露对青少年来说是一个问题，青少年对电子烟表现出更强的吸引力，这是由于电子烟的味道、认为电子烟无害、自助和社会压力。越来越多的证据表明，电子烟的使用对青少年和未出生婴儿有害。

结论

由于胆碱能系统在整个生命周期中的动态表达，慢性和急性尼古丁暴露对围产期、青春期和成年期的脑结构、功能和行为产生不同的影响。nAChRs 的表达模式以及药理学和生理学特性对于发育阶段是独特的。胎儿期尼古丁暴露会破坏一般的生长、心血管和肺功能、内分泌系统、运动功能、奖赏和注意力。青少年尼古丁暴露增加了对成瘾、冲动和情绪障碍的易感性。虽然成年期尼古丁暴露在早期关键发育窗口中对大脑没有明显的不利影响，但与烟草和尼古丁使用相关的健康风险同样具有破坏性。尼古丁在衰老过程中的潜在神经保护作用是一个有趣的研究领域，值得进一步探索。

本文译自 ScienceDirect，由 BALI 编辑发布。

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