Shinya Yamanaka发现诱导多能干细胞，逆转细胞命运，开启个性化医疗新篇章，获诺贝尔奖。

上世纪80年代，大阪东部的工业城市东大阪，一位少年陪父亲前往医院。父亲Shozaburo，一位经营家族锯床零件厂的中年工程师，因小事故需要输血。起初一切顺利，但不久后他突发怪病，肝硬化悄然侵袭。面对未知的病魔，他叮嘱儿子不要继承工厂，而是成为医生。这少年便是Shinya Yamanaka，26岁时，父亲因丙型肝炎去世，这一刻彻底改变了他对医学的看法。

Shinya遵循父亲遗愿，考入神户大学医学院，成了一名住院医生，亲自为父亲注射药物。然而，父亲的离世让他意识到，面对未知疾病，医学学位也无能为力。1989年，丙肝病毒被发现，他幡然醒悟：“无法治疗未知之物。”于是，他放下手术刀，拿起移液器，投身医学研究，决心揭开疾病的秘密。

在旧金山的Gladstone研究所，Shinya接触到基因编辑和胚胎干细胞培养，点燃了他对细胞潜能的兴趣。回到日本后，资金匮乏几乎让他放弃，但人类胚胎干细胞的分离突破重新燃起希望。在奈良研究所，他提出一个大胆问题：能否让分化细胞重返干细胞状态，逆转生物时间？

胚胎干细胞如生命的空白画布，能分化为任何细胞类型，这种“多能性”令人着迷。1996年，克隆羊Dolly的诞生证明成年细胞的基因指令可被重置。Shinya受到启发，但胚胎干细胞研究因伦理争议受限，他决心寻找替代路径。他假设，或许只需几个关键基因，就能让普通细胞“返老还童”。

在奈良，Shinya与博士后Kazutoshi Takahashi展开实验。他们筛选出24个可能维持干细胞状态的基因，逐一插入小鼠胚胎成纤维细胞。这些细胞本该分化为皮肤或肌肉，但他们希望找到让其“倒退”的秘方。起初，单一基因无效，但当全部24个基因同时加入，奇迹出现了：16天后，培养皿中冒出类似干细胞的圆形细胞群，形态与胚胎干细胞无异。他们称之为诱导多能干细胞(iPS细胞)。

接下来是精简基因的挑战。通过逐一剔除，他们锁定四位“魔法师”：Oct3/4、Klf4、Sox2和c-Myc。少了任一，细胞群无法形成；仅用三者，细胞虽生成，却不稳定。这四者如交响乐团，缺一不可。c-Myc像撬棍，打开基因组；Klf4平衡生长与存活；Oct3/4和Sox2则激活干细胞基因，共同编织重编程的奇迹。

为验证这些细胞是否真为多能，Shinya团队展开严苛测试。RT-PCR显示，iPS细胞表达了干细胞标志基因。染色质免疫沉淀揭示，关键基因的表观遗传“锁”被松开，基因更易激活。DNA微阵列分析表明，iPS细胞的基因表达模式与胚胎干细胞高度相似。注入免疫缺陷小鼠后，iPS细胞形成包含三种胚层组织的畸胎瘤，证明其分化潜能。他们甚至用成年小鼠尾部皮肤细胞重复实验，结果一致：生物时间真的被逆转。

为何只有少数细胞成功重编程？Shinya推测，这需要四因子活性达到“金凤花”平衡，且可能依赖随机突变或病毒插入的偶然性。c-Myc的癌基因特性也带来隐患，需进一步优化。2007年，他们将这一技术应用于人类皮肤细胞，成功生成人类iPS细胞，震惊科学界。2012年，Shinya因此获诺贝尔生理学或医学奖。

如今，iPS细胞掀起医学革命。2011年，京都大学用阿尔茨海默病患者的iPS细胞培育神经元，研究疾病机理。血液制品、基因疗法、药物测试，无不因iPS细胞而加速。Shinya因父亲的悲剧走上研究之路，却为无数患者点亮希望。他的发现不仅是科学的胜利，更是个人信念的结晶，书写了医学的未来篇章。

本文译自 nehalslearnings，由 BALI 编辑发布。