最新研究发现，随着男性年龄增长，精子中发生正向选择的致病突变会逐渐增多，显著提高了子女患上发育性疾病及癌症的风险。
细胞在分裂过程中产生的突变，如果发生在精子或卵子的细胞谱系中，就有可能遗传给下一代。在人类的精子生成过程中，某些“驱动突变”会因为具备生存优势而受到正向选择，这使得携带这些突变的细胞克隆不断扩张，从而增加了后代患上某些发育性疾病的几率。然而，由于过去测序技术的错误率较高，我们一直难以精确描绘这种选择在精子中的普遍程度。
最近，一项研究利用名为NanoSeq的双链测序技术，对81份年龄在24至75岁之间的男性精子样本进行了深入分析。研究结果揭示了一个惊人的事实：在人类衰老相关的两种突变特征驱动下，每个单倍体基因组每年会线性累积大约1.67个新突变。通过对精子样本进行更深度的靶向和外显子组测序，科学家们识别出了超过35000个种系编码突变。
这项研究共发现了40个在男性生殖系中受到显著正向选择的基因，其中31个是首次发现。这些基因通过激活或功能丧失的机制，参与到多样的细胞通路中。有趣的是，大部分受正向选择的基因都与儿童发育性疾病或癌症易感性有关。研究表明，精子生成过程中的正向选择，使得已知致病突变的风险增加了2到3倍。这意味着，在中老年男性的精子中，有3%到5%的精子在外显子组范围内携带了致病突变。这一发现不仅揭示了生殖细胞的选择动态，更重要的是，它提醒我们，高龄父亲给后代带来的疾病风险，可能比我们以往所认识的要广泛得多。
我们知道，所有人体细胞在一生中都会不断累积突变。在那些持续增殖的组织里，如果某个细胞获得了具有选择优势的“驱动突变”，它就能在与其他干细胞和祖细胞的竞争中脱颖而出，形成一个不断扩大的克隆群体。这种现象在癌症研究中已被广泛证实，但近年来，越来越多的证据表明，在正常的衰老组织中，同样存在着选择和克隆扩张。
睾丸中的生精干细胞，相较于其他正常组织，处在一个非常特殊的位置。在所有不断复制的细胞中，它们的突变率是最低的，比其他体细胞类型要低5到20倍。同时，它们也是成年人体内唯一能将突变传递给后代的增殖细胞。这些细胞需要在自我更新和分化成精子之间维持精妙的平衡，以确保每天能产出上亿个精子。以往的研究已经发现，生精干细胞中会获得驱动突变，这些细胞群体会沿着曲细精管扩张，导致精子中携带突变基因的克隆比例增加。值得注意的是，过去发现的所有男性生殖系驱动基因都属于激活型的错义热点突变，这与在癌症和体细胞组织中观察到的更为多样的驱动突变类型形成鲜明对比。
研究人员对一组精液样本进行了全基因组测序，并利用dNdScv算法来量化精子中正向选择的强度。这个算法通过比较非同义突变和中性的同义突变的速率来判断是否存在选择压力。结果显示，整个外显子组的dN/dS比率约为1.07，这意味着在观察到的非同义突变中，大约有6.5%在精子生成过程中赋予了细胞克隆优势。更有趣的是，这种选择压力似乎随着年龄的增长而增强。在26至42岁的年轻组中，该比率接近中性，而在59至74岁的老年组中，则显著升高到1.09。这表明，在男性的整个生命周期中，精子发生中的正向选择压力可能在不断累积。
通过结合外显子组和靶向测序的数据，研究人员最终锁定了40个受到显著正向选择的基因。这些基因的功能多种多样，远不止之前认为的仅限于RAS-MAPK信号通路。例如，新发现的31个基因中，有30个都富含功能丧失型突变，这说明使蛋白质失活也是一种重要的选择机制。这些基因涉及WNT信号通路、TGFβ-BMP信号通路、表观遗传修饰以及RNA代谢等多个关键的生物学过程。
这一发现打破了以往的认知，揭示了驱动生殖细胞选择的基因、突变机制和通路的多样性。有趣的是，这些在生殖细胞中受到正向选择的基因，与导致癌症和发育性疾病的基因高度重合。例如，在新发现的31个基因中，有16个是已知的癌症基因，27个与单基因遗传病有关。在变异层面上，那些在癌症数据库中频繁出现的体细胞突变，在精子突变数据集中富集了11倍；而在发育障碍儿童队列中常见的种系突变，在精子中的富集程度更是高达66倍。这清晰地表明，驱动生殖细胞正向选择、癌症发生和发育性疾病的基因、热点突变以及作用机制之间存在着显著的重叠。
考虑到许多受正向选择的基因都与疾病相关，一个自然而然的问题是：这种选择在多大程度上增加了携带潜在致病突变精子的比例，从而影响了相关疾病的出生患病率？研究人员通过整合不同突变类型的等位基因频率，并与基于突变模型的预期值进行比较，给出了答案。
结果显示，携带错义突变、截短突变和编码区插入缺失突变的精子比例，在年长者中显著偏离了中性模型的预期，这再次证实了与年龄相关的正向选择的存在。在所有年龄段，观察到的致病突变频率都超出了预期。根据模型估算，一个30岁男性的精子中，携带致病突变的比例约为2%，而到了70岁，这一比例则上升到4.5%。这一增长幅度，相当于在30岁和70岁时，致病突变的富集程度都达到了近3倍。
值得注意的是，这种致病风险的增加是由大量低频率的突变共同造成的，而非少数几个高频突变所主导。在整个队列中，估计有3.3%的精子携带可能致病的突变。其中，约三分之一是中性突变模型可以解释的，另有三分之一可以归因于已知的驱动基因突变，但还有三分之一的来源尚不明确。这暗示了，除了已知的驱动基因，还存在其他与疾病相关的驱动基因有待发现。
这项研究为我们理解男性衰老带来的生殖风险提供了全新的视角。长期以来，我们对母亲年龄增长对卵子质量和非整倍体风险的影响已有充分认识，但对于男性特有的风险，尤其是驱动突变的克隆扩张，我们的了解才刚刚开始。随着全球范围内生育年龄的推迟，我们必须认识到，父母双方的年龄都会对后代的健康构成影响。未来的研究将进一步加深我们对生殖细胞选择压力和相关疾病风险的理解，为人类的生殖健康提供更清晰的指引。
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