新型蛋白设计工具或将革新蛇毒血清生产，应对毒液多样性挑战，但市场困境仍存，普及之路漫长。
蛇咬伤每年夺走8.1万至13.8万条生命，另有40万人落下终身残疾，这一数字让它跻身最致命的被忽视热带疾病之列，仅次于伤寒和霍乱。在撒哈拉以南的非洲，毒蛇血清的平均价格高达124美元，对于每天生活费不足1.9美元的40%人口来说，这无疑是天文数字。更别提医疗设施和后续护理的费用。在孟加拉国，一项针对129名蛇咬伤受害者的调查显示，超过四成患者需要贷款来支付治疗费用。需求逐年攀升，但优质血清的供应却捉襟见肘。2011年，非洲仅有六家公司生产毒蛇血清，年产量仅41.05万支，勉强能治疗9.6万例，远不足大陆总病例的三分之一。2016年，全球毒蛇血清市场价值11亿美元，本预计到2021年增至15亿，却不料缩水至10.2亿。
为何会出现如此严重的短缺？《Works in Progress》杂志一篇详尽的文章揭示了背后的乱象：劣质、标签混乱甚至欺诈性产品充斥市场，导致信任危机。即便高产量、低价格的生产在长期看可能盈利，制造商仍不愿投入巨资，部分原因是政府和诊所的采购承诺充满不确定性。而政府和诊所则因多次被廉价血清的虚假承诺坑害，变得谨慎。毒蛇血清的生产困境与疫苗类似：研发成本高昂，但市场需求不稳定，利润微薄。就像疟疾疫苗因经济原因被搁置数十年，毒蛇血清也陷入了相似的恶性循环。
毒蛇血清的复杂性不仅在于市场，更在于毒液本身的多样性。毒液并非单一物质，而是一系列蛋白质和小分子的混合物，其成分在四个层面上差异巨大。首先，不同蛇科之间的毒液截然不同。全球约有20个蛇科，其中仅4个具毒性：蝰蛇科、眼镜蛇科、细盲蛇科和游蛇科。后两者因毒性较弱或难以咬人，通常不被重点关注。因此，讨论主要集中在蝰蛇和眼镜蛇身上。眼镜蛇科毒液以三指毒素、磷脂酶A2和Kunitz型丝氨酸蛋白酶抑制剂为主，攻击神经系统；而蝰蛇科毒液则富含蛇毒金属蛋白酶、蛇毒丝氨酸蛋白酶和L-氨基酸氧化酶，导致组织破坏、出血和凝血障碍。显然，这需要完全不同的治疗方案。
更棘手的是，同一蛇科内，不同物种的毒液也千差万别。例如，黑颈喷眼镜蛇的毒液独含细胞毒素，若注入眼部尤为危险；黑曼巴蛇的毒液则因高浓度的树突毒素，能在一小时内致命。更有甚者，罗素蝰蛇的毒液虽无独特蛋白，却能引发异常凝血、肾衰竭直至死亡。问题还没完，即使是同一物种，毒液成分也可能因地理差异而变。比如，莫哈维响尾蛇的部分种群产生神经毒素为主的A型毒液，另一些则富含出血性金属蛋白酶的B型毒液，甚至还有兼具两者的“混血”种群。这些差异有时仅相隔几英里，令人防不胜防。
最令人头疼的是，单条蛇的毒液也会随时间变化。以澳洲棕蛇为例，幼蛇毒液不引发凝血问题，成年后却转为凝血毒性，唯独一个物种例外。这种“毒液发育转变”可能与饮食选择压力有关，且变化是渐进的，无法简单分为“幼蛇”和“成蛇”血清。毒液的异质性让血清设计像在追逐一个移动靶标，复杂得几乎像癌症一样难以捉摸。
传统毒蛇血清的生产方式已有百年历史，却未见显著革新。过程看似简单：从毒蛇中提取毒液，注入马或羊体内，刺激其产生多种抗体和抗体片段，再从动物血液中提纯抗体，供人类使用。为何选马和羊？因为它们体型大，血液产量高，抗体生成量远超微生物系统，且免疫系统与人类相似，抗体引发不良反应的风险较低。相比之下，用大肠杆菌或酵母生产抗体成本高昂，在血清经济的窘境下难以实现。尽管如此，一些初创公司，如2015年成立的Venomyx和2016年的VenomAb，尝试通过基因工程让大肠杆菌生产抗体，但均以失败告终，原因无外乎难以带来投资回报。
今年早些时候，Baker Lab发表的一篇论文点燃了新的希望。他们利用RFDiffusion，一种从零设计蛋白质的计算工具，创造出能结合眼镜蛇科毒液中三指毒素的蛋白，阻止其与人体交互。实验不仅展示了设计蛋白与毒素的结合结构，还在小鼠体内验证了其保护作用。这项工作被认为是RFDiffusion首次被用于如此直接且实用的领域，尽管也有人持不同意见。然而，问题随之而来：既然市场上已有血清，为何还要费力设计抗毒蛋白？要应对任意毒液，还需哪些突破？答案又将我们拉进了一个意想不到的兔子洞。
现有血清的局限性显而易见。理想情况下，每种毒液都需要对应的血清，但毒液的异质性让这几乎不可能。印度有60多种毒蛇，但针对大多数物种并无专用血清，若被“四大毒蛇”以外的蛇咬伤，血清效果微乎其微。全球约有200种毒蛇对人类构成威胁，但区域和发育差异让所需血清数量难以估算。与其逐一匹配毒液，不如聚焦毒液中的蛋白种类，开发多价血清，即混合多种抗体，覆盖主要毒蛇种类。澳大利亚便是范例，其多价血清能治疗多种主要毒蛇的咬伤，假定存在足够的交叉中和作用。但这并非完美方案：多价血清需高剂量使用，增加免疫反应风险，如血清病或过敏性休克，且对某些蛇种的毒液可能完全无效。
蛋白设计工具能否破解这一困局？Baker Lab的论文虽令人振奋，但正如Derek Lowe指出，其成果仅针对三指毒素，而毒液中还有其他致命成分，如磷脂酶A2。短期看，这并非灵丹妙药。然而，计算方法正迅速逼近“按需设计结合物”的未来。2024年，研究者筛选了500亿种抗体，找到了一种能结合所有眼镜蛇科三指毒素的抗体，尽管这些毒素结构各异。若能为蝰蛇毒液的金属蛋白酶或磷脂酶找到类似“通杀”抗体，或许只需一两种抗体，就能中和多种毒液，无需再精确辨别蛇种。这样的“圣杯”血清若实现，医院只需备一种药，患者存活率将大幅提高。
但技术突破只是成功的一半。即便有了完美的通用血清，市场困境依然如影随形。毒蛇血清主要服务于低收入国家的贫困人群，购买力有限，医疗基础设施薄弱，需求难以预测。与疫苗不同，血清缺乏富裕国家或全球倡议的稳定需求。设计出的血清可能因AI生成蛋白的热稳定性，缓解冷链运输的瓶颈，但这不足以改变经济本质。悲观来看，通用血清只是让一个糟糕的市场稍有改善，投资仍难到位。
乐观的声音却认为，通用血清可能彻底扭转局面。《Works in Progress》援引孟加拉国调查显示，若医院治疗便捷有效，多数受害者愿意放弃传统疗法。可靠的血清能重建信任，刺激需求，促使政府维持稳定供应。关键在于，通用血清需依赖细胞生产，而非传统动物提取，因为任意抗体的生成在动物体内极难实现。细胞生产的成本更低，省去动物管理和毒液采集的繁琐，若市场需求激增，药企可能重新考虑投资。这样的世界里，毒蛇血清短缺将不复存在，治疗成本将低到任何被毒蛇咬伤的人都能承受。
现实是哪一种？答案尚未明朗。蛋白设计模型无疑为通用血清铺平了道路，但其实际效用依赖于细胞生产的大规模应用。这并非技术难题——市场上已有细胞生产的抗体药物——而是资本和工程的挑战。历史表明，毒蛇血清并非投资热门，但若通用血清足够优秀，或许能改写规则。
值得一提的是，另一项研究提供了意外启发。一名男子在18年内故意让毒蛇咬伤自己200次，体内产生了广泛中和抗体。科学家从中衍生出两种非天然抗体，LNX-D09和SNX-B03，结合2020年筛选出的抗体95Mat5，展现了对眼镜蛇科毒液的惊人保护力。LNX-D09甚至对部分非三指毒素的毒液略有作用。这组抗体联合磷脂酶A2特异性血清，能应对多种蛇种的毒液，尽管对某些毒液(如俄罗斯眼镜蛇)效果有限，原因尚不清楚。这项研究虽在小鼠中进行，药代动力学在大型动物中可能不同，但其潜力令人振奋。
有趣的是，2020年一项马匹实验已取得类似成果，通过多种毒液免疫马匹，生成能中和36种眼镜蛇科毒液的抗血清。但其抗体过于复杂，难以用于细胞生产。而人类研究通过提炼两种关键抗体，为微生物生产铺平了道路。这提醒我们，创新不仅需要技术突破，还需跳出传统框架的束缚。
毒蛇血清的未来或许像疟疾疫苗的早期阶段：曙光已现，但普及之路漫长。通用血清的希望近在咫尺，却仍需跨越市场和生产的重重障碍。最终，蛋白设计的潜力能否拯救无数生命，或许取决于我们能否让科学与现实握手言和。
本文译自 owlposting，由 BALI 编辑发布。